C. Avendaño
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transmembrana de clase II que posee actividad de carboxypeptidasa (6). El gen
que lo codifica se clonó a fin de desarrollar anticuerpos monoclonales para su
posible uso como reactivos de imagen en el cáncer de próstata metastático. El éxito
obtenido con el anticuerpo PSMA J591, marcado con el radionúclido lutecio-‐177,
sugirió que se podría utilizar la actividad proteolítica de este antígeno para activar
un profármaco y lograr la muerte selectiva de las células cancerosas en los lugares
en que se encuentran las metástasis (7).
Teniendo en cuenta la actividad de 12-‐ADT-‐β-‐Asp como una pteroil poly-‐γ-‐
glutamil carboxipeptidasa (folato hidrolasa), se identificaron varios sustratos
peptídicos específicos de PSMA y se enlazaron al análogo de tapsigargina 12-‐ADT
para producir, entre otros muchos, el profármaco G-‐202, que se hidroliza
in situ
para dar el fármaco activo 12-‐ADT-‐β-‐aspártico (Figura 2). En estos estudios se
demostró que los péptidos que contenían 5 aminoácidos ácidos podían ser
hidrolizados por PSMA y los grupos carboxilo cargados negativamente impedían la
penetración del profármaco antes de su hidrólisis en la membrana plasmática de
las células normales. G-‐202 es completamente estable a la hidrólisis en el plasma,
siendo ésta específica de PSMA.
O
HO
O
H
3
C
O
CH
3
H
3
C
O
O
CH
3
H
3
C
O
OH
CH
3
O
O
O
CH
3
H
3
C
OH
Tapsigargina
O
HO
O
H
3
C
O
CH
3
O
O
CH
3
H
3
C
O
OH
CH
3
O
O
O
H
3
C
OH
(CH
2
)
6
H
3
C
8
(CH
2
)
11
NH
2
12-ADT
G-202
Enlace peptídico
O
HO
O
H
3
C
O
CH
3
O
O
CH
3
H
3
C
O
OH
CH
3
O
O
O
H
3
C
OH
(CH
2
)
6
H
3
C
(CH
2
)
11
H
N
O
N
H
N
H
NH
2
O
O
O
H
N
CO
2
H
H
N
CO
2
H
CO
2
H
O
CO
2
H
CO
2
H
12-ADT
Asp
Glu
Glu
Glu
Glu
Hidrólisis por PSMA
12-ADT-
β
Asp
Figura 2.-‐
Estructuras de tapsigargina, 12-‐ADT y G-‐202.
El análisis por difracción de rayos X de la estructura cristalina del complejo
que forman SERCA (con 3 dominios citoplasmáticos y 10 hélices de
