G-‐202: una granada de mano contra el cáncer
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transmembrana) (8) y 12-‐ADT-‐β-‐Asp, demuestra que la cadena de 12 carbonos
penetra en el dominio de transmembrana y sitúa el residuo de aspártico hacia el
citoplasma, en un lugar de unión opuesto al que ocupa la tapsigargina. El grupo α-‐
amino de dicho residuo forma un enlace de hidrógeno con el residuo de glutamina
Gln-‐250 de SERCA.
Por otra parte, los estudios estructurales del lugar catalítico de PSMA
demostraron que éste posee un embudo profundo que va desde su superficie al
sitio activo. La longitud de la cadena de 12 átomos de carbono de G-‐202 permite
que la porción voluminosa correspondiente a tapsigargina quede en el exterior y la
cadena polipeptídica se sitúe en el centro activo, donde los residuos de glutamato
se van hidrolizando secuencialmente, sin que los sustratos así originados se
liberen del lugar catalítico (9).
El análisis histológico de los tumores realizado tras el tratamiento con
G-‐202 en ratones xenotransplantados con cáncer de próstata humano reveló
extensas áreas necróticas y extravasación de glóbulos rojos. Estudios previos
demostraron además que 12-‐ADT-‐β-‐Asp produce una menor expresión del
receptor androgénico en células de cáncer de próstata y la liberación del factor
inductor de apoptosis (AIF) desde la mitocrondria al núcleo, como parte del
proceso que conduce a la muerte celular en dichas células (10). Como ya se ha
comentado G-‐202 es igualmente activo en otros tumores sólidos, cuyas células
endoteliales expresan PSMA.
Tras su administración intravenosa, G-‐202 puede viajar a través del
torrente sanguíneo hasta que entra en contacto con PSMA, que se libera a los
microentornos del cáncer de próstata y otros tumores sólidos, produciéndose
entonces su activación (retirada del seguro de la
granada de mano
) y liberándose
el compuesto tóxico 12-‐ADT-‐β-‐Asp. Éste se enlaza y bloquea el sistema de
transporte SERCA, vaciando los almacenes de calcio en el retículo endoplásmico y
produciendo la apertura de los canales de calcio en la membrana plasmática. La
consiguiente elevación de los niveles de Ca
2+
citosólico induce la apoptosis (11).
Este proceso es independiente del ciclo celular, por lo que es altamente tóxico para
todas las células, sea cual sea su estado de división. Tiene lugar a través de varios
factores, entre los que se encuentran la activación de caspasas, la liberación de
factores apoptóticos desde la mitocondria y la activación directa de endonucleasas
dependientes de calcio que rompen el ADN (12).
En comparación con la tapsigargina, que se distribuye en el organismo de
forma indiscriminada, G-‐202 es capaz de liberar en el tumor altas concentraciones
del tóxico 12-‐ADT-‐β-‐Asp, evitando la toxicidad sistémica. En los estudios
toxicológicos realizados con animales se observó nefrotoxicidad debida
probablemente a la expresión de PSMA en los túbulos proximales del riñón pero,
afortunadamente, esta toxicidad revierte cuando cesa el tratamiento. Por otra
