Nuevas estrategias en terapia antitumoral basadas en la inducción de la apoptosis
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Las células de melanoma B16 fueron expuestas a diferentes
concentraciones de NBDHEX en monoterapia, y los resultados indicaron que este
agente tenía efecto apoptótico en las células B16 y que a una concentración de 10
µM inducía apoptosis en casi el 100% de las células a las 48 h.
3.2. Inhibidores de mtor
mTOR1 (mammalian target of rapamycin), es una serina/Treonina quinasa
de 289 kDa, que participa en la vía fosfatidilinositol 3'-‐quinasa/AKT. Regula
múltiples eventos celulares como el crecimiento celular y la proliferación, la
diferenciación, la migración, y la supervivencia. Esta proteína está activada en
múltiples tumores y su activación es capaz de generar la proliferación celular y de
evitar la apoptosis, lo que conduce a su crecimiento desordenado. La rapamicina es
un inhibidor de mTOR que actúa formando inicialmente un complejo con una
proteína citosólica de 12 kDa, designado FK-‐506-‐proteína de unión 12 (FKBP-‐12),
y posteriormente este complejo se une a mTOR inhibiendo su función, lo que
desencadena una activación rápida y sostenida de la apoptosis mediante la vía de
señalización de la quinasa 1 (18). De esta forma la rapamicina y sus análogos,
temsirolimus, RAD001 y AP23573, ahora en ensayos clínicos como agentes
anticancerosos, inhiben potentemente la proliferación de células tumorales.
Temsirolimus
Temsirolimus (CCI-‐779), es un éster derivado de rapamicina con mayor
solubilidad en agua. A dosis no tóxicas, temsirolimus presentó actividad
antitumoral sobre diversos modelos de cáncer tales como gliomas,
rabdomiosarcomas, meduloblastoma, tumores de cabeza y cuello, líneas celulares
de páncreas, próstata y mama (19), obteniéndose un mayor efecto terapéutico
cuando se utilizó en combinación con los agentes antineoplásicos que por
separado. En 2007 fue aprobado por la FDA como primera línea de tratamiento
para el cáncer renal. También se han realizado estudios en fase III para el
tratamiento de linfoma y en fase II en cáncer de mama y linfoma mostrando un
beneficio frente a otros tratamientos especialmente en el caso del linfoma (20). Los
principales efectos secundarios detectados son alteraciones hematológicas,
hipercolesterolemia y reacciones alérgicas.
Everolimus
Everolimus (RAD001) es un derivado de la rapamicina de administración
oral. Se ha evaluado su actividad antineoplásica en varias líneas celulares
tumorales humanas in vitro y en modelos de xenoinjertos in vivo con una IC50 que
va de 5 hasta 1800 nM. Se ha demostrado su efecto antineoplásico frente a
melanoma, cáncer de pulmón, adenocarcinoma pancreático y carcinoma de colon.
Este fármaco posee también actividad antiangiogénica ya que inhibe la
proliferación de las células endoteliales vasculares humanas. Los efectos
