Nuevas estrategias en terapia antitumoral basadas en la inducción de la apoptosis
223
grandes grupos: los inhibidores de su polimerización, como la colchicina y la
vincristina, que se unen a ésta impidiendo que forme microtúbulos; y los agentes
estabilizantes de microtúbulos, como el paclitaxel y el docetaxel, que se unen
preferentemente a la tubulina ensamblada, minimizando la disociación de la
tubulina-‐GDP de los extremos de los microtúbulos e induciendo el ensamblaje de la
tubulina-‐GDP normalmente inactiva. El éxito clínico del paclitaxel y el docetaxel ha
conducido a la búsqueda de nuevos compuestos con el mismo mecanismo de
acción y al descubrimiento en los últimos años de una gran cantidad de agentes
estabilizantes de microtubulos con al menos dos sitios de unión distintos.
DJ-‐927
DJ-‐927 es un nuevo taxano que tiene como ventajas su alta hidrosolubilidad
(elimina la necesidad de emplear vehículos tóxicos, minimizando el riesgo de
reacciones de hipersensibilidad), su elevada biodisponibilidad oral y una potente
actividad antitumoral. Su mecanismo de acción implica la inhibición de la tubulina
lo que causa detención de la división de ADN en la célula y apoptosis. Este
compuesto exhibió una citotoxicidad mayor que los taxanos existentes tales como
paclitaxel y docetaxel contra diversos tipos de tumores, especialmente en modelos
de cáncer colorrectal. En particular, DJ-‐927 muestra una marcada eficacia en
ensayos, in vitro e in vivo, con células tumorales que presentan una la resistencia
intrínseca o adquirida a taxanos desarrollada por expresión de bombas de eflujo
como la glicoproteína P (P-‐gp). En estudios en fase II como tratamiento de segunda
línea para pacientes con cáncer colorrectal tras fallo de irinotecán u oxaliplatino, y
en pacientes con cáncer gástrico avanzado que no han respondido a 5-‐fluoruracilo,
el tratamiento fue bien tolerado, alcanzándose una respuesta positiva en el 40% de
los casos (31).
ABT-‐751
ABT-‐751 es un agente citotóxico novedoso, de administración oral, que se
une a la tubulina e inhibe la polimerización de los microtúbulos, lo que conduce a
un bloqueo en la fase G2/M en el ciclo celular y a la apoptosis celular. ABT-‐751
inhibe la proliferación de diversas líneas celulares humanas derivadas de tumores,
incluyendo los fenotipos resistentes a paclitaxel y doxorubicina (32). Una vez
administrado, ABT-‐751 se absorbe rápidamente alcanzándose la concentración
máxima (Cmax) a las 3 h y con una semivida de 4,4 a 16,6 h. La toxicidad producida
por ABT-‐751 fue determinada en un estudio en fase I, detectándose neuropatía
periférica, estreñimiento, fatiga y mialgia. ABT-‐751 está actualmente en ensayos
fase II para el cáncer de mama recurrente, cáncer renal, cáncer colorrectal y de
pulmón.
