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subdesarrolladas altamente pobladas y con pocos recursos. El tratamiento
quimioterápico utilizado durante décadas ha contribuido en gran medida a la
existencia de parásitos genéticamente muy diversos, y a la consiguiente aparición
de resistencias. Actualmente, la mejor opción es combinar los agentes
antimaláricos con fármacos de la familia de la artemisinina (3), pero es evidente
que se necesitan antimaláricos que actúen a través de nuevos mecanismos de
acción.
2) ¿Buscar compuestos o buscar dianas?
La farmacología clásica ha utilizado el cribado fenotípico para identificar
compuestos que alteren de una determinada (y deseada) manera el fenotipo de
una célula u organismo, de forma que la diana biológica de los compuestos activos
se determina, si es posible, posteriormente. Este proceso se conoce como
“phenotypic drug discovery”. Hace algunos años se impuso por ser “más científico”
el proceso inverso, denominado “target based drug discovery”, en el que se criban
compuestos para identificar cuáles modulan la actividad de una diana específica
supuestamente implicada en la patogénesis de una enfermedad. A continuación es
necesario realizar ensayos con animales modelo para ver si se produce en ellos el
efecto esperado (y deseado).
La secuenciación del genoma humano y el desarrollo de tecnologías de
cribado de alto rendimiento, han motivado que el “target based drug discovery”
haya sido la estrategia más utilizada en los últimos 20 años por la mayoría de las
empresas farmacéuticas, con la ventaja añadida de que los métodos
in silico
y la
informática han colaborado enormemente al diseño, selección, u optimización de
una molécula para su interacción específica con una enzima, receptor o proteína
bioactiva. Sin embargo, el interés por el “phenotypic drug discovery” ha resurgido
debido a que permite identificar compuestos que pueden interaccionar con una o
más dianas o rutas bioquímicas que no estaban previstas, a que la conexión entre
la acción de un compuesto con los fenotipos relevantes en una enfermedad puede
establecerse más rápidamente, y a que permite evaluar nuevos usos de fármacos
que ya se han aprobado o que se encuentran en fases avanzadas de su desarrollo
para otros fines terapéuticos. Es cierto que el entendimiento de los posibles
mecanismos de acción puede ser complejo, pero esta tarea se ha facilitado con el
desarrollo de técnicas de ensayo avanzadas (4) y el empleo de herramientas
informáticas (5).
Según los expertos, una de las duras lecciones que ha tenido que aprender
la industria farmacéutica en los últimos años es que es más interesante buscar
compuestos que buscar dianas. Por ejemplo, desde principios del año 2000 esta
industria ha encontrado una gran cantidad de dianas para la obesidad, muchas de
ellas validadas por estudios quimiogenómicos (6) en modelos animales. Sin
embargo los compuestos fracasaron en su posterior desarrollo clínico (7).
