M. C. AVENDAÑO
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3) Los compuestos de una colección pueden ser precompetitivos, y más
vale compartirlos que esconderlos.
El desarrollo de metodologías de síntesis orgánica se ha orientado en los
últimos años a facilitar el hallazgo de moléculas pequeñas que posean una
actividad biológica de interés (compuestos líder o hit compounds), que puedan
optimizarse posteriormente tanto en su potencia como en su farmacocinética, y
que puedan prepararse a escala industrial si alcanzan la fase de desarrollo. Para
estos propósitos han surgido diversas estrategias, como por ejemplo la “síntesis
orientada a la biología” y la “síntesis orientada a la diversidad”.
La primera estrategia ha puesto el énfasis en que los productos naturales
(PNs) son el resultado de la selección que ha realizado la naturaleza a lo largo de
siglos, por lo que poseen esqueletos privilegiados con las propiedades que se
requieren para enlazarse a proteínas. En consecuencia, las colecciones de
compuestos diseñados sobre la base de la estructura de los PNs deben poseer
mayor interés desde el punto de vista de su actividad biológica. Este método ha
elaborado una clasificación estructural de los PNs que facilita la selección de los
mismos (8, 9), y ha coleccionado las transformaciones más utilizadas en su
química a fin de disponer de lo que se ha denominado como la “toolbox of a NPs
chemist” (10).
La estrategia denominada “síntesis orientada a la diversidad” (DOS), que es
la que se ha utilizado en este trabajo, pretende encontrar síntesis cortas, de pocos
pasos, que permitan obtener pequeñas moléculas estructuralmente complejas con
esqueletos y estereoquímica diversos. Dentro de ésta, es particularmente
interesante la estrategia B/C/P (Build/Couple/Pair), en la que los compuestos se
construyen sobre módulos que poseen brazos químicamente ortogonales (11,12).
La búsqueda de nuevos antimaláricos comenzó aquí con el cribado de alto
rendimiento de una colección de 8.000 compuestos seleccionados
computacionalmente para que tuvieran la máxima diversidad estructural,
utilizando concentraciones 5 mM en un ensayo fenotípico de malaria con la cepa
Dd2 de
P. falciparum
resistente a múltiples fármacos (13).
De los 560 compuestos que mostraron una inhibición del crecimiento >90%
se repitieron los ensayos a concentraciones menores, lo que condujo a 26
compuestos que produjeron una inhibición del crecimiento >50% a una
concentración 280 nM. De estos compuestos, 20 pertenecían a una colección
preparada por reacciones de metátesis (ring-‐closing metathesis, RCM).
El más activo de estos 20 compuestos fue el compuesto 1, que también se
estudió para la cepa 3d7, sensible al tratamiento con fármacos (Figura 1). El
análisis de sus 16 posibles estereoisómeros demostró que la actividad biológica
