M. C. AVENDAÑO
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desplazamiento del grupo hidroxilo en el compuesto 1 por un grupo azida
(condiciones de Mitsunobu) produjo el compuesto 24, muy potente, que permitía
además acceder a otros grupos funcionales con mayor solubilidad acuosa. Su
reducción originó la amina primaria soluble 25 y su N-‐dimetilamino derivado 27
mostró tanto una potencia nanomolar como una buena solubilidad en agua.
Tabla 1.
Algunos productos obtenidos por modificación del sustituyente en el átomo de nitrógeno
de la función lactama.
N
O
O
R
H
3
C
CH
3
N
CH
3
S
H
N
OH
3
C
Compuesto
R
Dd2 GI
50
(nM)
120
1
<0,5
20
<0,5
24
25
H
N
O
Solibilidad
en agua (
µ
M)
<0,5
0,18
8.2
3,2
<0,5
O O
F
OH
H
3
CO
O
NH
2
N
3
27
120
N
0,54
CH
3
CH
3
Tras estudiar otros compuestos, se analizó especialmente la influencia del
centro estereogénico en la cadena lateral del grupo amida del compuesto 27, y se
tuvo el convencimiento de que éste poseía la estereoquímica óptima en dicho
centro. Se le denominó compuesto ML238 y se sometió a posteriores ensayos. En
ellos mostró la misma actividad en dos cepas diferentes de
P. Falciparum
,
poseyendo una potencia similar a la atovoquona y siendo más potente que la
cloroquina o el artesunato (los tres fármacos citados son antimaláricos que se
utilizan como control). El compuesto ML238 no es tóxico para los eritrocitos ni
para las células HepG2 de carcinoma hepático, se une a proteínas en el plasma, y es
estable en él durante 5 horas. Actualmente se están llevando a cabo estudios para
determinar su mecanismo de acción, y está disponible para su estudio a través de
la plataforma MLPCN (Molecular Libraries Probe Production Centers).
4) Perseverar en la búsqueda de soluciones hasta que un problema se
resuelva.
Siguiendo con el ejemplo de la plataforma Medicines for Malaria Venture
(MMV), cuando ésta se creó en 1999 la lista de fármacos en desarrollo contra la
malaria estaba prácticamente vacía. Debido a la escalada de la resistencia a los
