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residía predominantemente en el estereoisómero 2S,5R,6R/12S (GI50 = 120 nM
para ambas cepas), y por tanto se seleccionó como hit compound.
Los estudios SAR (structure-‐activity relatioship) se realizaron con análogos
disponibles en la gran colección de compuestos que posee esta organización, y así
se analizaron los efectos que produce en la actividad biológica las variaciones de
los sustituyentes R1 y R2 . Sin embargo, en este estudio no se encontró ninguna
sustituyente que aumentara la potencia del compuesto 1. Entonces se investigaron
nuevas modificaciones para aumentar la potencia y la solubilidad acuosa de los
compuestos, partiendo del intermedio 10.
N
O
O
PMBO
H
3
C
CH
3
N
CH
3
Boc
H
2
N
OH
3
C
Lugares que permiten
diversidad estructural
10
N
O
O
HO
H
3
C
CH
3
N
CH
3
R
2
R
1
OH
3
C
Compuesto
R
1
R
2
Dd2 GI
50
(nM)
H
N
O
H
N
S
O O
F
120
1
2
5
6
12
Figura 1.
Estructura del hit compound 1 y del intermedio 10 utilizado para introducir diversidad
estructural.
A través de la desprotección selectiva de sus grupos protectores
(p-‐metoxibenciloxi y terbutiloxicarbonil, y cuando se quiso enmascarar el grupo
anilina se utilizó el grupo protector Fmoc: 9-‐fluorenometiloxicarbonil) y
posteriores reacciones, se introdujo gran diversidad estructural. Así se sustituyó,
por ejemplo, el agrupamiento N,N-‐diaril urea por diversos grupos, entre ellos por
un grupo amino o amino sustituido, encontrándose algunos compuestos más
solubles en agua aunque con poca potencia. En la exploración de los sustituyentes
sobre el átomo de nitrógeno de la función lactama se encontraron compuestos muy
potentes, como el compuesto 20 (Tabla 1), pero poco solubles en agua. El
