G-‐202: una granada de mano contra el cáncer
195
dicho retículo a expensas de la hidrólisis de ATP. Esta función es imprescindible
para la viabilidad de todos los tipos de células, debido a su papel crucial en la
homeostasis del Ca
2+
en el retículo endoplásmico. La tapsigargina es una toxina
muy potente, aislada de la planta silvestre mediterránea
Thapsia garganica
(Figura
1), cuya toxicidad para los animales ya se conocía en la antigua Grecia. Las
caravanas árabes la llamaban “zanahoria de la muerte”, porque mataba a los
camellos que la ingerían. Hoy sabemos que esta toxina inhibe SERCA, pero al matar
indiscriminadamente células cancerosas y normales es demasiado tóxica para su
posible aplicación, por lo que se han sintetizado y estudiado distintos análogos,
entre los que se encuentra 12-‐ADT (2).
Figura 1.-‐
Thapsia garganica.
Modificando selectivamente las cadenas laterales de la tapsigargina (ver la
Figura 2) se determinó que la cadena en C-‐8 podía ser modificada sin afectar
mucho a su enlace con SERCA. El derivado 8-‐
O
-‐(12-‐aminododecanoil)-‐8-‐
O
-‐
debutanoil-‐tapsigargina (12-‐ADT) mantenía la actividad citotóxica y un grupo
amino fácilmente acoplable a un péptido (3). Este péptido podría ser reconocido
por una proteína específica de los tumores que tuviera actividad hidrolítica para
así liberar in situ la citotoxina.
La proteína específica elegida para este propósito fue PSMA (prostate-‐
specific membrane antigen), ya que se encuentra sobreexpresada en la
neovasculatura (células endoteliales) de la mayoría de los tumores sólidos,
especialmente en el de las células de cáncer de próstata (4), pero no en las células
endoteliales normales (5). El antígeno PSM es una glicoproteína de
