Perspectiva general sobre el proceso de desarrollo de fármacos…
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introduced as a rational and complementary alternative to the early stages of this
process. In this sense, we will focus on similarity searching and its key
components.
Keywords:
Drug development process; Virtual screening techniques; Molecular
similarity; Similarity searching.
1. INTRODUCCIÓN
El desarrollo de una terapia para una patología específica es un proceso
usualmente estructurado en tres pasos. El primer paso -‐identificación de la diana
biológica o terapéutica-‐ consiste en la identificación de una molécula biológica,
mayormente proteínas, involucrada en algún mecanismo que participa en algún
proceso patológico. El propósito del segundo paso es identificar una molécula con
un perfil biológico interesante, capaz de interferir con el blanco terapéutico antes
mencionado. Eventualmente, antes de que el candidato a fármaco entre al
mercado, en el tercer paso -‐validación clínica-‐ debe probar su eficiencia y
seguridad a través de una evaluación extensiva en animales y humanos (1, 2).
1.1. Identificación de la diana biológica o terapéutica
El objetivo principal en la investigación terapéutica es interferir alguna vía o
señal metabólica responsable de una enfermedad o proceso patológico. Las vías o
señales metabólicas son cascadas de reacciones químicas intracelulares que llevan
respectivamente a la formación de un producto metabólico que es usado por la
célula, o a una alteración de la expresión de un gen debido a la activación de
factores de transcripción. La tarea de la investigación terapéutica es encontrar una
molécula de fármaco capaz de modificar esta vía mediante la alteración de una
entidad clave involucrada en la cascada de reacciones correspondiente: el blanco
terapéutico. La identificación del blanco involucra conocimientos tanto biológicos
como químicos, con el objetivo de descubrir blancos potenciales y conocer en qué
medida este puede ser alterado por una molécula de fármaco (2). Previo a la fase
de descubrimiento de fármacos, el blanco terapéutico identificado debe ser
validado con el objetivo de demostrar su papel determinante en la enfermedad.
Esta validación usualmente involucra experimentos
in vitro
e
in vivo
(3).
1.2. Descubrimiento de fármacos
En este segundo paso, el objetivo es encontrar una molécula pequeña,
denominada ligando, capaz de unirse mediante fuerzas intermoleculares al blanco
biológico y alterar su funcionamiento normal. Esta interacción se dice que es
directa cuando el fármaco se une al sitio activo del blanco y compite con su
sustrato natural, o indirecta si el fármaco se une a un sitio secundario e induce
cambios en la conformación química del blanco, modulando así su afinidad con el
ligando natural (4). Para cuantificar la actividad del ligando, correspondiente al
