Perspectiva general sobre el proceso de desarrollo de fármacos…
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abrupto en la actividad, que de por sí conlleva un gran interés (43). Por último, la
hipótesis iii-‐) conforma la lógica de base de técnicas basadas en diversidad para la
búsqueda de estructuras patrones o “Scaffold Hopping”, que se refiere a la
capacidad para identificar clases estructurales diferentes de compuestos activos a
través del cribado computacional y constituye el criterio de éxito más importante
en las aplicaciones de cribado virtual prospectivo (44).
3.1. Técnica de búsqueda de similitud
La búsqueda de similitud es una de las técnicas de cribado virtual más
simples (
vide supra
), en la cual una estructura bioactiva conocida se usa como
consulta frente a una base de datos para identificar las moléculas vecinas más
cercanas, que al mismo tiempo son las más probables que exhiban la bioactividad
de interés (45). En la literatura se han reportado varios estudios comparativos
entre técnicas de búsqueda de similitud resaltando sus meritos y deficiencias [ver
por ejemplo (46)]. Sin embargo, como Sheridan y Kearsley (2002) han señalado, es
muy poco probable que un solo mecanismo de búsqueda pueda comportarse
consistentemente superior a los demás en todos los problemas (47). Por esta
razón, tiene sentido aplicar técnicas de búsqueda complementarias y combinar los
resultados individuales en un
resultado consenso
para extender el dominio de
problemas con resultados satisfactorios, este enfoque se ha dado a conocer en los
últimos años como
fusión de datos
(48).
3.2. Componentes de la búsqueda de similitud
La búsqueda de similitud molecular comprende cuatro componentes
esenciales: el conjunto de datos estructurales químicos, que cubre cierta región del
espacio químico a explorar; las estructuras de referencia o consulta, que contienen
la información química de interés a recuperar; la representación matemática de los
compuestos químicos, a través de descriptores moleculares; la medida de
(di)similitud, que cuantifica el grado y tipo de semejanza entre dos compuestos
químicos; y el algoritmo de emparejamiento o “matching”, cuya función es buscar y
recuperar los compuestos más parecidos a la molécula de referencia (49).
3.2.1. Conjuntos de dat s químicos
El desempeño de los índices de similitud, descriptores moleculares e,
incluso, enfoques de validación, es altamente dependiente de las bases de datos de
entrenamiento y prueba. Actualmente existe un número considerable de conjuntos
de datos estructurales para la evaluación práctica de las técnicas de cribado
virtual, de entre los más populares se encuentran: la mega base de datos del
proyecto PubChem, disponible gratuitamente (50); la base de datos de los cribados
anti-‐VIH y anti cancerígeno del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, del inglés
National Cáncer Institute), disponible gratuitamente (51); los repositorios de datos
de la Sociedad de Quimioinformática y QSAR, disponibles gratuitamente (52); los
