Perspectiva general sobre el proceso de desarrollo de fármacos…
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cribado virtual basados en ligandos, en oposición al enfoque anterior basado en la
estructura del blanco. Alternativamente, el conjunto de compuestos activos puede
usarse para derivar un
modelo farmacóforo
que puede usarse como un filtro para
eliminar aquellos compuestos que no cumplan con las condiciones de actividad
necesarias (22).
Una de las herramientas más simples y populares del cribado virtual de
conjuntos de datos quimio(bio)informáticos lo constituye la
búsqueda de similitud
,
la cual es ampliamente utilizada en las etapas más tempranas de los programas de
descubrimiento de líderes. Su función principal es identificar los compuestos
activos que más se asemejan a la estructura de referencia que luego pueden servir
de base para más estudios detallados de cribado virtual que emplean técnicas más
refinadas (23). Dentro de las técnicas más usadas en el
análisis de diversidad
de
bibliotecas de cribado y combinatorias se encuentran los algoritmos de
agrupamiento, cuya idea esencial consiste en subdividir el conjunto de moléculas
en grupos o clústeres de modo que la similitud intra cluster sea máxima mientras
que la similitud inter clúster sea mínima; los algoritmos de partición, que consisten
en subdividir el rango de valores de un pequeño grupo de características,
relevantes a la unión del ligando al receptor y previamente identificadas por el
investigador, en sub rangos, cuya combinación genera una malla
n-‐
dimensional de
celdas a las cuales son asignadas las moléculas del repositorio, de modo que los
valores de las características estudiadas en las mismas concuerden con aquellos
“encerrados” en una celda específica; los algoritmos basados en disimilitud, que a
diferencia de los anteriores buscan identificar directamente un subconjunto
diverso mediante la selección iterativa de compuestos que son lo más diferentes
posible a aquellos que han sido seleccionados previamente; y los algoritmos
basados en optimización, que parten de definir una medida de diversidad
cuantitativa y entonces la selección del conjunto más diverso posible se formula en
términos de los problemas de optimización combinatoria (24).
Algunos estudios previos sugieren que los algoritmos de agrupamiento
brindan un mejor balance entre representatividad y diversidad que otras técnicas
basadas en disimilitud para el análisis de diversidad (25,26). Un estudio muy
reciente que aborda la comparación de varios de los algoritmos de agrupamiento
más exitosos en Quimioinformática (i.e., la clase de los algoritmos no superpuestos,
jerárquicos, aglomerativos, secuenciales y combinatorios, CSAHN) puede
encontrarse en (27). En este contexto, atención especial merecen las técnicas
rápidas de tendencia al agrupamiento que permiten obtener una evaluación de la
“predisposición” de los datos químicos a ser agrupados antes de ejecutarse la
técnica de agrupamiento en sí. La importancia práctica de estas técnicas radica en
evitar formarse una idea errónea acerca de la organización de los datos como
estructurados en clústeres cuando en realidad provienen de una única población
