Óscar Miguel Rivera Borroto & col.
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grado de interacción con el blanco, se debe diseñar un procedimiento experimental
denominado ensayo de la actividad biológica. La actividad de las moléculas
candidatas puede ser subsecuentemente ensayada con el objetivo de encontrar
candidatos a fármacos, o compuestos líderes, capaces de interferir con el blanco a
bajas concentraciones (1). La identificación de candidatos prometedores en esta
vasta (casi infinita) cantidad de moléculas depende fuertemente de la pericia
bioquímica y que tradicionalmente se logra en un proceso iterativo, denominado
como el
ciclo de descubrimiento de fármacos
que alterna entre los pasos de
selección, síntesis y ensayo biológico de los candidatos, guiando este último al
próximo paso de selección (5).
Durante los ensayos biológicos iniciales del ciclo de descubrimiento de
fármacos son identificados las entidades noveles o “hits”. A esta fase de generación
de
hits
le sigue la fase de generación de cabezas de serie, líderes o “leads”, donde
los
hits
identificados son validados mediante ensayos confirmativos y refinados
estructuralmente con el objetivo de incrementar su potencia con respecto al
blanco. De lograrse una potencia suficiente, se pueden realizar ensayos biológicos
adicionales para asegurar que el compuesto líder no interacciona con proteínas
homólogas al blanco, con el fin de limitar sus efectos secundarios (6).
Hasta este punto, es posible identificar compuestos líderes con perfiles de
unión al blanco adecuado. Sin embargo, el fármaco no solo debe interferir con el
blanco terapéutico, sino que además debe poseer un perfil biológico favorable,
específicamente una toxicidad baja, de manera que no sea dañino para el
organismo, y propiedades farmacocinéticas adecuadas. De manera general, la
farmacocinética está relacionada con el comportamiento de un fármaco en el
organismo, tales como su capacidad de pasar al torrente circulatorio y alcanzar el
blanco, y ser posteriormente destruido y eliminado por el organismo. Las
principales propiedades farmacocinéticas se resumen en el acrónimo ADME, que
incluye los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (7, 8).
De este modo, el desarrollar un medicamento exitoso es el resultado del
descubrimiento del mejor compromiso entre numerosos objetivos que muy a
menudo compiten entre sí. El fracaso de un candidato a fármaco con una potencia
adecuada durante el proceso de desarrollo es debido principalmente a una pobre
biodisponibilidad, y/o toxicidad (9). De forma simplificada, el fármaco ideal
debería tener la mayor eficacia terapéutica y biodisponibilidad, y la mínima
toxicidad posible, lo que evidencia la naturaleza multiobjetiva del proceso de
descubrimiento de fármacos (ver Figura 1). Lo anterior sugiere que en la fase de
optimización del líder, la capacidad de mejorar el perfil terapéutico del candidato
seleccionado basándose solamente en su actividad farmacológica se ha
sobreestimado lo que refuerza, durante la fase de identificación del líder,
considerar las propiedades toxicológicas y farmacocinéticas del candidato
