C. Martín y A. I. Torres
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1. INTRODUCCIÓN
Según la OMS para el año 2030 el número de nuevos pacientes
diagnosticados de cáncer ascenderá a 15,5 millones y se producirán un total de
11,5 millones de defunciones. Una alta proporción de estos tumores serán
resistentes a los agentes antineoplásicos actuales, y por ello hoy en día hay
numerosas líneas de investigación abiertas para desarrollar nuevos fármacos que
superen estas resistencias.
La resistencia a los antineoplásicos puede ser natural o adquirida. La
resistencia natural hace referencia a la baja respuesta inicial de un tumor a un
determinado fármaco, mientras que la adquirida se refiere a la falta de respuesta
que surge tras un tratamiento inicial con éxito. Existen tres características
tumorales que parecen determinar la resistencia a la quimioterapia: la cinética de
crecimiento, la aparición de mutaciones espontáneas y la bioquímica.
1.
Cinética de crecimiento de la masa tumoral: La mayoría de los
quimioterápicos actúan sobre las células en división, de manera que cuanto menor
sea la fracción en crecimiento, es decir, el porcentaje de células con actividad
proliferativa, menor será el número de células presumiblemente sensibles al
tratamiento. Por ello, las células que se encuentran fuera del ciclo celular, en la
llamada fase G0, serán refractarias a la mayoría de quimioterápicos (1). En los
tumores sólidos, el crecimiento se enlentece de forma exponencial, aumentando el
número de células en fase G0 según progresa el tumor. Una importante
consecuencia de este tipo de crecimiento es que, en el momento del diagnóstico, la
mayoría de los pacientes presentan tumores con una baja fracción de crecimiento
y, por tanto, con baja sensibilidad a la mayoría de los quimioterápicos.
2
. Aparición de mutaciones espontáneas: A través de cambios citogenéticos
aleatorios, algunas células tumorales mutan volviéndose resistentes a ciertos
fármacos, sin haber tenido contacto previo con ellos. Esta capacidad de resistencia
se transmite a las células descendientes, de tal forma que la población celular de
un tumor en crecimiento no es homogénea, coexistiendo clones celulares sensibles
y resistentes al tratamiento. El número de células resistentes en un tumor en el
momento del diagnóstico, se relaciona directamente con su tamaño y su tasa
intrínseca de mutación (2,3).
3
. Alteración de mecanismos bioquímicos: Pueden aparecer resistencias a
quimioterápicos por diferentes razones bioquímicas que incluyen la incapacidad
de que en la célula tumoral se transforme el profármaco a su forma activa, la
capacidad de la célula tumoral de inactivar el fármaco(modificación del
metabolismo intracelular del fármaco), la disminución de la captación del fármaco
por parte de la célula tumoral (modificación de barreras fisiológicas,
vascularización tumoral alterada…), el aumento de la expulsión del fármaco a
