C. Martín y A. I. Torres
220
secundarios detectados a dosis terapéuticas son fatiga, neutropenia, mucositis,
hiperglucemia y estomatitis (21). En un estudio en fase II, everolimus ha
demostrado actividad antineoplásica en pacientes recién diagnosticados de cáncer
de mama. También está siendo evaluado en ensayos con pacientes con cáncer de
próstata y neuroendocrinos.
Deforolimus
Deforolimus (AP23573) es el último análogo desarrollado a partir de la
rapamicina. Es estable en solventes orgánicos, soluble en agua en un amplio
intervalo de pH, así como también en plasma y en sangre, tanto in vivo como in
vitro. AP23573 presenta una potente, rápida y prolongada actividad inhibitoria de
mTOR, lo que produce una inhibición del crecimiento de diversas líneas tumorales
humanas in vitro, ejerciendo este efecto tanto individualmente como en
combinación con otros agentes citotóxicos. En un estudio clínico de fase I, se
administró por vía intravenosa durante 5 días en intervalos de 24 horas. Durante
el primer ciclo de tratamiento se produjo una toxicidad severa tipo 3 limitante de
la dosis, consistente en una mucositis oral aguda. Se observaron otros efectos
secundarios, aunque de menor intensidad, entre los que destacaron episodios
menores o moderados de mucositis, diarrea, anemia, nausea, fatiga, trombocipenia,
neutropenia e hiperlipidemia. Se detectó actividad antitumoral preliminar a todas
las dosis ensayadas en el estudio. En estudios en fase II en pacientes con sarcoma,
deforolimus mostró una tasa de beneficio clínico del 29%; en otro estudio en
cáncer de endometrio la tasa de respuesta fue del 9%, al igual que en neoplasias
hematológicas (20). Actualmente se están desarrollando estudios en fase III.
3.3. Inhibidores de EGFR
EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico es un receptor
tirosin-‐quinasa que se activa por ligandos tales como el factor de crecimiento
epidérmico (EGF). Esto desencadena la activación de vías de señalización
intracelulares, tales como la proteína-‐quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la
fosfatidilinositol 3-‐quinasa (P13K)-‐AKT, ambas involucradas en la supervivencia y
proliferación celular (22,23). Su sobreexpresión en tumores a menudo se
correlaciona con mal pronóstico, disminución de la supervivencia y resistencia a la
terapia. La desregulación de EGFR (por su sobreexpresión o por una activación
excesiva) contribuye a la proliferación, transformación, angiogénesis, invasión,
metástasis y la inhibición de la apoptosis en células tumorales (24). Por lo tanto,
moléculas inhibidores de este receptor tienen especial interés como agentes
antineoplásicos. Se han identificado dos tipos de inhibidores de la señalización de
EGFR: -‐ Moléculas pequeñas como gefitinib (ZD1839) y erlotinib (OS1774) que
inhiben el dominio tirosina quinasa intracelular del receptor EGFR (9).
