BASES MOLECULARES DE LA ESQUIZOFRENIA
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negativos y el déficit cognitivo permanecen. Más aún, tal como se indicaba más
arriba, los efectos secundarios derivados del tratamiento son muy numerosos e
incluyen sedación, ganancia de peso, disfunción sexual y toda una gama de
síntomas propios de enfermedades como la diabetes, el Parkinson y la enfermedad
de Alzheimer (para una revisión ver 24).
La razón de la cantidad de efectos colaterales de estos tratamientos se
conoce ahora tras el conocimiento de la heterogeneidad de receptores
dopaminérgicos existentes, D1-‐D5, todos metabotrópicos aunque con mecanismos
de acción antagónicos, lo que unido a la falta de especificidad de los fármacos
utilizados da como resultado la variedad de efectos indeseados de los mismos.
6. HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA
Todos los datos acumulados durante años de práctica clínica en el
tratamiento de la esquizofrenia, junto con datos experimentales más recientes,
llevaron al convencimiento de que la hipótesis de la hiperfunción dopaminérgica
constituía sólo una parte de la etiología de la enfermedad.
Datos más recientes obtenidos en estudios con animales de
experimentación, han llevado a la idea generalizada de que una hipofunción en los
receptores de glutamato del tipo NMDA está involucrada en la etiología de la
esquizofrenia. Ratones con niveles de la subunidad NR1 de estos receptores
ligeramente inferiores a los normales, y ratones carentes de la subunidad NR2
muestran un comportamiento muy similar a síntomas clínicos de la esquizofrenia
que pueden ser atenuados mediante el tratamiento con antipsicóticos.
Por otra parte, animales genéticamente modificados en el sitio de unión de
glicina en la subunidad R1 del receptor, muestran alteraciones en procesos de
potenciación a largo plazo y de aprendizaje. Estos datos, primariamente
observados en animales, han sido repetidamente comprobados en grupos de
humanos clínicamente controlados o en individuos consumidores de fenilciclidina
como droga de abuso, los cuales presentan síntomas clínicamente indistinguibles
de individuos esquizofrénicos.
Por otro lado, y en sentido contrario, hay evidencias clínicas de que la
administración a pacientes esquizofrénicos de co-‐agonistas de receptores NMDA
les hacen mejorar, aunque de forma modesta, de muchos de los rasgos
característicos de la enfermedad. Estos datos, junto con otros derivados de la
clínica, son los que apoyan el papel de los receptores NMDA en esquizofrenia, y el
convencimiento de que agentes capaces de potenciar la actividad de estos
receptores pueden mejorar los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la
enfermedad (25-‐26).
