Nuevas estrategias en terapia antitumoral basadas en la inducción de la apoptosis
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función del tipo celular. Así se ha descrito un mecanismo dependiente de caspasas
en las células de cáncer de ovario, a través de la vía de transducción de señal de
Akt (36), mientras que en otros tipos de cáncer (cabeza, cuello y colon) fenoxodiol
induce apoptosis independiente de caspasas por expresión de p21WAF1 (37). Otro
mecanismo por el que se cree que actúa fenoxodiol es por alteración del ciclo
redox esencial de las células. El control del equilibrio redox intracelular es crítico
para la viabilidad celular, de manera que la perturbación de los principales pares
redox tales como la relación NADH/NAD
+
o el glutatión puede tener profundos
efectos sobre las células desencadenándose la apoptosis.
La mayoría de los casos de cáncer de ovario con quimioresistencia a platino
y taxanos se asocian a la sobreexpresión de factores antiapoptóticos. Fenoxodiol,
in vitro, induce apoptosis en células de cáncer de ovario quimioresistentes y
restaura la sensibilidad a la quimioterapia de platino, taxanos y topotecan en
células quimioresistentes. Estos datos apoyan el estudio en fase II de fenoxodiol
llevado a cabo en 40 mujeres con cáncer de ovario quimiorresistente. El fenoxodiol
se administró en terapia combinada con taxanos o paclitaxel, y los resultados
indicaron que la administración de fenoxodiol da lugar a mayores tasas de
respuesta entre las mujeres con cáncer de ovario quimioresistente.
Inhibidores de c-‐Kit y PDGFR
c-‐kit (receptor del factor de células madre) y PDGFR (receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas) son receptores tirosin-‐quinasa que estimulan
el crecimiento de la célula tumoral, la angiogénesis y la vasculogénesis. c-‐Kit y
PDGFR, así como sus respectivos ligandos están sobre-‐expresados en un 70% de
los cánceres de ovario (38). Las mutaciones de c-‐kit en las células intersticiales de
Cajal en el tracto digestivo son probablemente la clave del 85% de los tumores del
estroma gastrointestinal, ya que estas mutaciones desencadenan cascadas de
señalización que promueven la proliferación celular y supervivencia. Las
mutaciones de PDGFR están implicadas en un 5% de estos tumores.
Imatinib (STI-‐571, Gleevec®) es una molécula pequeña inhibidora de c-‐kit,
PDGFRA, PDGFRB y de la proteína de fusión BCR-‐ABL, que ha revolucionado el
pronóstico de los pacientes con tumor del estroma gastrointestinal, con un
beneficio clínico en el 85% de los casos. Sin embargo un alto porcentaje de los
pacientes tratados con imatinib acaban desarrollando resistencia (10-‐20%
muestran resistencia natural y un 50% resistencia adquirida), lo que ha llevado a
la necesidad de emplear imatinib en combinación con otro agente antineoplásico
con el fin de superar las resistencias a este fármaco. En este sentido, se ha
observado que su combinación con un agente proapoptótico potencia la muerte
celular y previene de la resistencia a imatinib (39). Esto ha llevado a nuevos
estudios sobre el mecanismo de acción de imatinib, determinándose que induce
apoptosis en una serie de tumores como leucemia, leucemia mielógena, estroma
