YANETSY MACHADO TUGORES & col
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ABSTRACT
Discovery of new antimalarials from commercial drugs by in silico and in vitro
screening
Increased efforts in antimalarial drug discovery are urgently needed. This paper
applies a virtual screening protocol consisting of different computational filters in
order to identify new antimalarial scaffolds from a structurally diverse library. This
procedure has retained 38 new virtual hit which 12 were selected for experimental
evaluation against
Plasmodium falciparum
, 3 of them showed significant
antimalarial activity. These compounds have diverse chemical structures unrelated
to existing antimalarial drugs can therefore be considered as new lead compounds,
which leave an open door to the development of new antimalarials.
Keywords:
Antimalarial drug; Virtual screening;
Plasmdium falciparum
.
1. INTRODUCCIÓN
La Malaria es un problema de salud pública en más de 90 países, habitados
por un total de 2.400 millones de personas; representando un 40% de la población
mundial. La prevalencia se estima en unos 300-‐500 millones de casos clínicos y la
mortalidad de 1-‐2 millones de personas anuales (1), cifras que superan las de
cualquier otra enfermedad transmisible.
Los fármacos de mayor utilización, como cloroquina y la asociación de
sulfadoxina y pirimetamina, presentan beneficios limitados y en determinados
casos son de eficacia cuestionable debido a fenómenos de resistencia (2).
Desafortunadamente, el desarrollo de nuevas terapias es extremadamente lento y
sólo un nuevo antimalárico, el Malarone (GlaxoSmithKline, Brentford, UK), ha sido
aprobado por la FDA en la última década.
El costo del descubrimiento de nuevos fármacos excede los 750 millones
por cada nueva entidad química, por lo que terapéuticas novedosas para
enfermedades olvidadas pueden estar fuera del alcance de países del tercer mundo
(3). Universidades e instituciones sin ánimo de lucro pueden jugar un papel
importante en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas, y tienen el potencial
para crear nuevos paradigmas de descubrimiento de fármacos antipalúdicos que
aumenten la efectividad y eficiencia de los métodos tradicionales de
experimentación de “
prueba y error”
.
Los métodos
in silico
pueden mejorar significativamente el descubrimiento
y posterior desarrollo de fármacos. El uso de cribado virtual de bibliotecas
químicas ha emergido como un complemento a los costosos ensayos
experimentales (4). En la actualidad, se han llevado a cabo tamizajes
in vitro
de
bibliotecas químicas frente a distintos protozoos como
Leishmania major
(15 000
