DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS ANTIMALÁRICOS …
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% Inh = Porcentaje de Inhibición
PAC = Promedio de la absorbancia del control
PAE = Promedio de la absorbancia del compuestos de síntesis.
3. RESULTADOS
3.1. Métodos in silico.
Para cribar grandes bases de datos, se siguió un protocolo de cribado virtual
“paso a paso” que permite evaluar de forma jerárquica aquellos compuestos
candidatos a ser evaluados experimentalmente. El primer paso consistió en
reducir el número de compuestos empleando los filtros de Drug-‐likeness
“optimizando” de alguna manera simultáneamente la potencia y la farmacocinética
(43). A partir del filtrado de la base de datos con las reglas ADME empleadas (13-‐
14), se obtuvieron 1.394 compuestos que cumplieron los criterios establecidos.
El siguiente paso reduce de forma rigurosa la biblioteca de compuestos por
el análisis de similitud con los compuestos de referencia, obteniéndose una
quimioteca más focalizada, pues todos los compuestos incluidos en ella presentan
rasgos comunes a los compuestos de referencia. Se retuvieron 154 compuestos con
un
Tc
> 66% (Material suplementario 2).
Se obtuvieron 37 modelos QSAR los cuales mostraron valores de
λ
de
Wilks<0,49, Q>86 %, FAR<14,4 %, C
>
0,71, Sens>80%, Spec>78%, D
2
>4,50. Estos
resultados en los parámetros estadísticos apuntan a una buena calidad para la
predicción de actividad antimalárica por parte de los modelos. El modelo 37
mostró el desempeño mas óptimo, tanto para la SE como para la SP (Material
suplementario 3).
En la figura 2, se ilustran los resultados del ejercicio de VC para el modelo
37 donde se observa que la exactitud de predicción del modelo se mantiene
alrededor del 90%; por lo que puede concluirse que el mismo tiene una gran
estabilidad a perturbaciones dentro de la SE, por lo tanto se trata de un modelo
adecuada calidad.
El filtrado de la base de datos mediante la aplicación de reglas ADME
permitió “optimizar” simultáneamente la potencia y la farmacocinética/toxicología
(13-‐14) y el estudio de similitud molecular redujo de forma más rigurosa la
biblioteca de compuestos pues los compuestos incluidos en ella presentan rasgos
comunes a los querys de referencia. Esto no limita que salgan compuestos con
% inh = PAC – PAE x 100
PAC
