YANETSY MACHADO TUGORES & col
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2.1.1. Filtros Drug-‐likeness
En el desarrollo racional de fármacos, los filtros de cribado virtuales han
sido aplicados en todas las etapas del proceso. En las etapas iniciales, se utilizan
filtros generales, inespecíficos de la diana farmacológica, para eliminar aquellas
estructuras que posean propiedades de no-‐fármaco (
drug-‐likeness
) o ser ligandos
de dianas problemáticas (
anti-‐targets
). Es decir, consideran si la molécula está
dentro de los estándares de relevancia biológica en cuanto a los grupos funcionales
que presenta y sus propiedades fisicoquímicas. El método más rápido para evaluar
las propiedades
drug-‐likeness
de un compuesto es la aplicación de "reglas" cuyos
valores asociados se obtienen rápidamente a partir de la estructura utilizando
programas computacionales (12).
El filtro ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) más
clásico es el de Lipinski, basado en 4 propiedades fisicoquímicas del compuesto;
pero en la actualidad se ha encontrado que sus márgenes son demasiado estrictos
(13-‐14). Teniendo en cuenta que existían diversos criterios en cuanto a este tipo
de reglas, se aplicaron los valores de límites superiores de varios filtros,
incluyendo condiciones no incluidas en la regla de Lipinski.
Los descriptores por los cuales realizamos el filtrado de esta base de datos
fueron calculados con el programa
CDK Descriptor GUI
(v0.94) (15) y los datos se
almacenaron y procesaron utilizando el programa de Microsoft Excel 2003.
En nuestro caso, un compuesto no fue tomado en consideración si:
MW
>700g/mol;
LogP
>7;
nHBDon
>5;
nHBAc
>10;
nRotB
>10; PSA>140 Å
2
(ver
Abreviaturas).
2.1.2. Búsqueda de similitud
La búsqueda de similitud identifica las moléculas de la base de datos que
son más similares a los compuestos antimaláricos tomados de referencia,
utilizando alguna definición cuantitativa de la similitud estructural intermolecular.
Estos métodos entraron en amplio uso desde la década de 1980 y han demostrado
ser extremadamente útil en el campo farmacéutico (16-‐18) ya que son de bajo
costo computacional, permitiendo que la búsqueda de grandes bases de datos
pueda realizarse rápidamente (19).
Los factores principales que participan en una búsqueda de similitud son
los descriptores utilizados y la métrica empleada para establecer la comparación
entre pares de moléculas (coeficientes de similitud), permitiendo obtener una lista
ordenada en la que, las estructuras más similares a las estructuras de referencia,
tienen mayor probabilidad de ser de interés para el usuario (20).
Se utilizaron los descriptores bidimensionales, basados en cadenas de
bit
s
de dimensión constante, en las que se indica la ausencia (0) o presencia (1) de una
