DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS ANTIMALÁRICOS …
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determinada característica en una estructura química, denominados huellas
digitales o “
fingerprints”
y el coeficiente de
Tanimoto
(Tc) fue utilizado para
establecer las métricas de comparación intermolecular (una de referencia
vs.
una
de la base de datos) (14).
Se emplearon como referencia 30 compuestos antimaláricos (
querys
) con
diferentes mecanismos de acción y estructuralmente diversos (Material
suplementario 1). De esta manera, cada molécula del
Spectrum collection
fue
ordenada en una posición (ranking) según el coeficiente de similitud respecto a
cada una de las estructuras de referencia (14, 15). Los compuestos retenidos son
los que se encuentran en la parte superior de la lista con un Tc ≥ 66%.
2.1.3. Estudios de Relación Cuantitativa Estructura-‐Actividad (QSAR)
Los estudios QSAR constituyen enfoques cuantitativos orientados a
encontrar relaciones entre la estructura molecular y las actividades moleculares
medidas o calculadas (21). Actualmente, quizás sea el enfoque más utilizado en el
diseño de fármacos, constando con principios regulatorios de la OECD para la
validación de modelos QSAR (22).
Para la obtención de los modelos QSAR en la predicción de actividad
antimalárica se confeccionó una base de datos de 2.314 compuestos que se
dividieron en 851 y 1.463 activos e inactivos, respectivamente.
Utilizando un análisis de
clúster
de
k-‐
NNCA, implementado en el paquete
estadístico
STATISTICA 6.0.
(23, 24), se dividen estos grupos en dos subconjuntos
separados, la serie de entrenamiento o calibración (SE) y la serie de predicción o
validación (SP). Según muchos autores la “única” condición necesaria y suficiente
para poder estimar el valor predictivo de un modelo es comparar los valores
predichos y observados de una extensa SP externa.
Se calcularon descriptores moleculares (
DMs
) implementados en el
programa
TOMOCOMD-‐CARDD
_ENREF_390(25), de forma que se logra codificar
la estructura molecular a través de aplicaciones matemáticas como los índices
cuadráticos (
IQ
)_ENREF_391 (26) lineales (
IL
) (27) y bilineales (
IB
) (28, 29).
A partir de los
DMs
se obtuvieron los modelos o ecuaciones para la
identificación de compuestos antimaláricos a través de un análisis discriminante
lineal (
ADL
). Nuestro grupo de investigación ha obtenido modelos usando esta
técnica de clasificación para predecir actividad de compuestos con amplios usos
farmacológicos, sin embargo las datas utilizadas nunca fueron de esta magnitud
(26-‐30). Se empleó como criterio de clasificación los valores de diferencia de
probabilidades Δ
P
% (probabilidad con que el modelo clasifica un compuesto
como activo menos la probabilidad de clasificar este compuesto como inactivo), de
