BASES MOLECULARES DE LA ESQUIZOFRENIA
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sinapsis durante la poda, se ponen de manifiesto los problemas clínicos porque no
hay sinapsis de reserva para equilibrar la pérdida (45-‐48).
En las células en candelabro se ha detectado una pérdida de la cantidad de
transportadores de GABA, posiblemente relacionada con una disminución en la
señalización por BDNF o una hipofunción de los receptores del tipo NMDA.
Consistente con esta disminución en la neurotransmisión gabaérgica, se ha
encontrado una up-‐regulación de receptores postsinápticos del tipo GABA-‐A.
Esto afecta al desarrollo de las células piramidales y, a la postre, a los
contactos con la corteza asociativa y al número de neuronas del tálamo
mediodorsal (49-‐55) (Figura 7).
La hipótesis de Lewis es que durante la niñez o al principio de la
adolescencia las células en candelabro fallan de alguna manera en sus contactos
con las piramidales y esto interfiere en la construcción de contactos y redes
necesarios para hacer sinapsis robustas. Todo ello contribuye a que en la zona
afectada se produzcan redes incapaces de generar contactos coordinados y
vigorosos que generen la llamada memoria de trabajo. El resultado, sutil pero
aparente, es que la pérdida de sinapsis que son podadas durante la adolescencia
acaba generando un cerebro incapaz de organizar eléctricamente los
pensamientos de una forma lógica.
8. DIANAS TERAPÉUTICAS BASADAS EN MODELOS GLUTAMATÉRGICOS
En todo este complejo panorama, aparecen como claros signos implicados
en esquizofrenia alteraciones funcionales en la neurotransmisión dopaminérgica,
gabaérgica y glutamatérgica, aparte de sutiles cambios morfológicos en etapas
tempranas. Nuestro grupo se ha centrado en el estudio de la neurotransmisión
glutamatérgica y glicinérgica principalmente.
Desde hace años hemos estudiado dos proteínas que de forma diferente
pero complementaria regulan la actividad de sinapsis glutamatérgicas: el
transportador de glutamato GLT1 y el transportador de glicina GLYT1.
La Figura 8 muestra un esquema simple de la organización de una sinapsis
glutamatérgica típica. En este esquema aparecen las dos proteínas a las que antes
aludía. Un transportador de glutamato implicado directamente en enfermedades
como la esquizofrenia o la esclerosis lateral amiotrófica (56), y un transportador
de glicina GLYT1 que regula su concentración en las inmediaciones de los
receptores NMDA (30, 57-‐59).
