CECILIO GIMÉNEZ
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generación de antipsicóticos, administrados solos o junto a reguladores del
receptor metabotrópico de glutamato mGluR5 o junto a antipsicóticos atípicos (67,
68-‐72). En términos generales, se han tomado tres sustancias como base para la
síntesis de inhibidores de GLYT1: la glicina, la sarcosina (N-‐metilglicina) y la
glicildodecilamida.
10.
MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES
GLUTAMATÉRGICOS MGLUR5
Actualmente, una segunda alternativa para el desarrollo de nuevas
sustancias capaces de actuar en sinapsis glutamatérgicas es a través de la
activación de receptores acoplados a proteína G, como los receptores
metabotrópicos de glutamato pre y postsinápticos. La unión de glutamato a sus
receptores modula la liberación del mismo a la sinapsis y/o la respuesta
postsináptica al mismo, regulando así la fuerza de la señal. Todos estos receptores
pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana con el
extremo amino localizado extracelularmente formando parte de un gran dominio
de unión al sustrato y el extremo carboxilo en el interior celular. Se han clonado
siete receptores metabotrópicos de glutamato que clasifican en tres grupos
dependiendo de su similitud estructural, propiedades farmacológicas y mecanismo
de transducción de la señal.
Numerosos estudios han demostrado que la activación del receptor
mGluR5, perteneciente al grupo I y con localización postsináptica, potencia la
acción de receptores NMDA. Esta acción parece ser específica, puesto que la
activación de receptores de los grupos II y III no varía las corrientes mediadas por
NMDA, y la activación de receptores del grupo I no lo hacen con corrientes
mediadas por receptores tipo AMPA. Todo ello apoya la idea de que una activación
selectiva de receptores mGluR5 podría ser capaz de normalizar la actividad de
receptores de glutamato NMDA funcionalmente hipofuncionales y constituir un
nuevo grupo de sustancias con utilidad terapéutica en tratamientos antipsicóticos.
Hasta el momento se han desarrollado varias estrategias para la síntesis de
moduladores alostéricos positivos de estos receptores con resultados aceptables.
Una ventaja funcional que presentan estos compuestos es que al actuar
alostéricamente, no en el sitio de unión del sustrato, requieren la presencia del
ligando agonista endógeno. Puesto que los neurotransmisores son liberados a
pulsos y rápidamente retirados del medio, la presencia de moduladores alostéricos
que actúan únicamente cambiando la sensibilidad del receptor por su agonista,
permitiría al sistema responder de una forma “más fisiológica” regulando las
concentraciones de glutamato en el medio (para una revisión ver 28).
