J. R. Lacadena y F. Mayor Menéndez
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entonces interaccionar con una proteína G de tipo heterotrimérico unida a GDP, lo
que a su vez promueve el intercambio de GTP por GDP. La proteína G en su estado
activo interacciona con efectores (como la adenilil ciclasa) modificando
parámetros intracelulares que diseminan la señal extracelular. Las subunidades
Gbetagamma que se liberan simultáneamente pueden también actuar sobre
diversos efectores celulares (Figura 2) Posteriormente, la proteína G hidroliza GTP
a GDP (en un proceso que puede ser activado por familias de proteínas
estimuladoras de la actividad GTPasa, denominadas GAP o RGS (5,6) y el sistema
vuelve a su conformación basal. Sólo si sigue habiendo mensajero en el exterior de
la célula se repetirá el ciclo de activación y desactivación.
Los GPCR son también muy relevantes por sus implicaciones
fisiopatológicas y en farmacología (1,4,7,8). En muchas enfermedades se
encuentran alterados los niveles de mensajeros y/o las rutas de señalización que
controlan GPCRs. Por ejemplo, en patologías cardiovasculares existen aumentos en
los niveles de mensajeros como catecolaminas, angiotensina o endotelina, que
alteran a su vez el normal funcionamiento y crecimiento de tipos celulares
cardiovasculares, y pueden conducir a hipertrofia cardiaca y a fallo cardiaco. La
gran capacidad de control de las funciones celulares de los GPCR puede
aprovecharse para modificarla de la forma más eficaz y específica posible.
Así, pueden seleccionarse o diseñarse compuestos químicos capaces de
unirse con gran afinidad a los mismos receptores que nuestros mensajeros
internos, consiguiendo así mimetizar (agonistas) o impedir (antagonistas) su
acción. Por ejemplo, agonistas de receptores beta2-‐adrenérgicos son eficaces
broncodilatadores y se utilizan para tratar el asma; antagonistas beta1-‐
adrenérgicos se utilizan para el tratamiento de la hipertensión; antagonistas del
receptor H2 de la histamina inhiben la excesiva secreción gástrica; agonistas de
receptores de opiáceos, como la morfina, se utilizan como analgésicos, etc.
3. EVOLUCIÓN DEL CONCEPTO DE RECEPTOR
El concepto de receptores como elementos sensores del entorno se remonta
a Paul Ehrlich en el año 1903, cuando se avanzó la idea de que las sustancias
biológicamente activas podrían unirse a sitios específicos en las superficies de las
células. Posteriormente, en la primera década del siglo XX, JN Langley y su
estudiante Henry Dale fueron los primeros en proponer explícitamente la idea de
una sustancia receptora en las células capaces de responder a estímulos, basados
en experimentos clásicos de fisiología y farmacología, utilizando preparaciones de
músculo esquelético o liso y de glándulas salivales para estudiar los efectos de la
adrenalina o la acetil-‐colina (9, 10). Sin embargo, la naturaleza físico-‐química de
estos receptores era desconocida. En la década de 1940 el farmacólogo Raymond
Ahlquist, examinando las diferentes reacciones de órganos a la adrenalina y
