J. R. Lacadena y F. Mayor Menéndez
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y arrestinas. Estas proteínas no solamente actuarían como reguladores negativos
del acoplamiento de los GPCR a las proteínas G (que es como fueron identificados),
sino que presentan complejos interactomas que les permiten también participar
en la propagación de la señal de estos receptores tras la llegada de un agonista
(30,40). Esta divergencia de señalización de los receptores de 7 dominios
transmembrana entre vías dependientes de proteínas G y otras cascadas
dependientes de GRKs y arrestinas ha llevado también a la identificación de los que
se ha denominado “biased ligands”, sustancias químicas que de manera preferente
inducen la interacción del receptor bien con proteínas G, bien con
GRKs/arrestinas, lo que puede tener un gran interés para el desarrollo de nuevos
fármacos. En este mismo sentido, el mejor conocimiento de los “bolsillos” de unión
de ligandos a los GPCRs facilitará el diseño de nuevos compuestos químicos con
mayor afinidad y/o selectividad (4,36,37).
Por otra parte, se está identificando la existencia de GPCRs codificados por
diversos virus, que podrían tener un papel relevante en su capacidad patogénica y
constituir potenciales dianas para su tratamiento.
Por último, la secuenciación del genoma humano ha puesto de manifiesto la
presencia en nuestra información genética de múltiples miembros de la familia de
receptores 7 dominios transmembrana sin mensajero fisiológico conocido (los
denominados GPCRs huérfanos), lo que presenta el importante reto de identificar
sus ligandos endógenos y sus funciones fisiológicas e implicaciones patológicas.
En definitiva, el camino abierto con extraordinaria clarividencia y
perseverancia por Lefkowitz y Kobilka, seguido actualmente por muchísimos otros
investigadores, permitirá seguir conociendo mejor las alteraciones de receptores
en situaciones patológicas y avanzar en el diseño de nuevas estrategias
terapéuticas. Hay aún mucho trabajo por hacer y muchas preguntas por contestar.
7. REFERENCIAS
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2. Nordstrom, K. J.; M. Sallman Almen, et al. Independent HHsearch, Needleman-‐Wunsch-‐based,
and motif analyses reveal the overall hierarchy for most of the G protein-‐coupled receptor
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3. Fredriksson, R; Schioth H. B. The repertoire of G-‐protein-‐coupled receptors in fully
sequenced genomes. Mol Pharmacol 67, 1414-‐1425. (2005).
4. Lagerstrom, M. C.; Schioth H. B. Structural diversity of G protein-‐coupled receptors and
significance for drug discovery. Nat Rev Drug Discov 7, 339-‐357 (2008).
5. Sprang, S. R. G protein mechanisms: insights from structural analysis. Annu Rev Biochem 66,
639-‐678 (1997).
6. Sprang, S. R. G proteins, effectors and GAPs: structure and mechanism. Curr Opin Struct Biol
7, 849-‐856 (1997).
