Sesión científica Premios Nobel 2012
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estructuras se incluyen las de los receptores beta-‐1 adrenérgicos, muscarínicos
tipo M2 y M3, el receptor H1 de histamina, el receptor D3 de dopamina, el receptor
tipo A2a de adenosina, el receptor de esfingosina 1 fosfato S1P1, el receptor de
quimioquinas CXCR4, tres subtipos de receptores de opiáceos (OPRK1, OPRM1,
OPRD1), el receptor de nociceptina OPRL1, así como receptores de neurotensina y
el receptor de proteasas PAR1 (36,37). Además, algunos de ellos han sido co-‐
cristalizados en complejo con diferentes ligandos, lo que ha permitido investigar
los cambios conformacionales relacionados con la unión de diversos compuestos
químicos. La obtención de estas diversas estructuras ha permitido conocer con
precisión los dominios de receptores implicados en la interacción con sus ligandos
específicos y las similitudes y diversidades estructurales presentes en los dominios
extracelulares, transmembrana, e intracelular de los diversos GPCRs (revisado en
detalle en las referencias 36 y 37).
La última frontera en este conocimiento de la estructura tridimensional de
los receptores ha sido la identificación de los cambios estructurales que tienen
lugar tras la activación del receptor y que conducen a la estimulación de las
proteínas G. Para ello una vez mas ha sido decisiva la aportación de Brian Kobilka,
publicada en dos artículos sucesivos en la revista Nature el 29 de septiembre del
año 2011 (38,39).
En estos trabajos su grupo describió la cristalización de un receptor beta-‐2
adrenérgico activado por agonista en complejo con la proteína Gαs. Experimentos
de una gran complejidad técnica, que incluyen la ingeniería de estas proteínas
para favorecer la estabilización de ese complejo, han permitido identificar las
superficies de interacción y los principales cambios estructurales que tienen lugar
en las diversas proteínas del complejo (Figura 6).
En el caso del receptor beta-‐2 adrenérgico, el cambio conformacional más
significativo incluye un movimiento hacia el exterior del extremo citoplásmico del
segmento transmembrana 6 y una extensión en alfa-‐hélice del extremo
citoplásmico del segmento transmembrana 5. Estos dos movimientos coordinados
permiten la separación de los bucles intracelulares 2 y 3 de la estructura del
receptor y la creación de un “bolsillo” hidrofóbico donde puede unirse la proteína
Gαs (Figura 6). En concreto, la inserción en de la hélice α5 C-‐terminal de Gαs en
esta hendidura hidrofóbica transitoria formada en el receptor activado por
agonista permite a su vez cambios importantes en la estructura de la proteínas G,
mediante la rotación de su dominio GTPasa y el remodelado de la región β6–α5, lo
que facilitaría la liberación de GDP y el consiguiente paso de la proteína G a su
estado activo.
