José Carlos Menéndez, Mercedes Villacampa
608
Figura 29.-‐
Algunos agonistas no peptídicos de GLP-‐1.
7.2. Hormonas peptídicas multidiana
Además de GLP-‐1, existen otras hormonas digestivas capaces de regular la
homeostasis de la glucosa y la ingesta de alimento, especialmente la
oxintomodulina (un péptido formado por los 29 aminoácidos del glucagón más 8
residuos adicionales en el extremo C-‐terminal), la incretina
GIP
(
Glucose-Dependent
Insulinotropic Polypeptide
)
y el péptido YY (PYY). Esto ha conducido a la idea de
combinar los efectos de dos o tres de esas hormonas en un solo péptido. Citaremos
como ejemplo Mar-‐701 (RO-‐6807952) y Mar (RO-‐6811135), derivados pegilados
de fármacos peptídicos cuyas secuencias reúnen las de GLP-‐1 y GIP (50).
7.3. Moléculas pequeñas que estimulan la liberación de GLP-‐1: Agonistas de los
receptores GPR119 y TGR5
Por ultimo, mencionaremos dos vías indirectas para aumentar los niveles de
GLP-‐1 por incremento de su secreción aprovechando varios mecanismos. Uno de
ellos consiste en el empleo de agonistas del receptor GPR119 (G-‐protein coupled
receptor 119), que tiene la ventaja respecto al receptor de GLP-‐1 de pertenecer a la
familia A de receptores acoplados a proteínas G y ser, por tanto, más propicio para
el desarrollo de agonistas con estructura de molécula pequeña. Estos receptores
están presentes en las células K y L intestinales, donde su activación induce,
respectivamente, la secreción de GIP y GLP-‐1. Además, existen también en la
membrana de las células
β
pancreáticas, donde estimulan la secreción de insulina.
En una aproximación alternativa, puede recurrirse a la activación de los receptores
TGR5 (GPBAR1, M-‐BAR), que también son miembros de la familia A de receptores
acoplados a proteínas G y que parecen tener ácidos biliares como ligandos
naturales. Estos receptores están presentes en la membrana de las células L,
estimulando también la secreción de GLP-‐1 (Figura 30).
NH
HO
2
C CO
2
H
O
NH
O O
H
3
C
H
3
C CH
3
O
HN
O O
H
3
C CH
3
H
3
C
O
O
S
H
3
CO
OCH
3
O
O
S
Boc5
H
3
CO
N
O
NH
O
N
NaO
2
C
F
T-0632
