Péptidos, lagartos y diseño de fármacos…
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numerosas funciones fisiológicas, además de la regulación de la glucemia a través
de la hidrólisis de las incretinas, ya que también interviene en la degradación de
otros péptidos biológicos importantes como los péptidos pancreáticos
(neuropéptidos Y, péptido YY), gran variedad de quimioquinas (CXCL9, CXCL11,
CCL5) y la sustancia P, entre otros. Es parte de una familia de proteínas a la que
pertenecen otras isoformas conocidas como DPP-‐VII, VIII y IX, cuya inhibición
conduce a numerosos efectos secundarios, por lo que la inhibición selectiva de la
isoforma IV es importante como criterio de diseño (42).
Los inhibidores de DPP-‐IV se clasifican según su estructura en dos grandes
grupos: análogos al sustrato y no análogos al sustrato. Los primeros presentan
generalmente estructuras semejantes a péptidos y se pueden unir a la enzima de
manera covalente (cianopirrolidinas) o no covalente, mientras que los segundos se
unen siempre de forma no covalente (43).
Al tratarse de moléculas no proteicas, su principal ventaja sobre los
agonistas del receptor GLP-‐1 es que son activas por vía oral. Una diferencia
importante entre ambos grupos es que los inhibidores de DPP-‐IV no afectan al
peso corporal.
6.1. Derivados de pirrolidina
Los primeros inhibidores estudiados fueron los derivados de pirrolidina,
debido a que la enzima muestra una gran especificidad por sustratos con un resto
de prolina en la penúltima posición de la secuencia. El anillo de pirrolidina es
portador de un sustituyente en su posición 2, cuya naturaleza determina que la
unión a la enzima sea reversible o irreversible. Así, la presencia en dicha posición
de grupos ciano, ácido borónico o hidrógeno proporciona inhibidores reversibles,
mientras que grupos difenilfosfonato o restos de ácido O-‐acilhidroxámico hacen
que la unión del inhibidor a la enzima sea irreversible (43).
Los inhibidores con estructura de 2-‐cianopirrolodina han sido los más
estudiados, no sólo por su semejanza con la prolina sino porque muestran una
potencia del orden nanomolar y, además, pueden ser administrados por vía oral
(44). Tienen como principal inconveniente su falta de estabilidad en solución, ya
que el compuesto experimenta un proceso de ciclación intramolecular que origina
compuestos inactivos por ataque intramolecular del nitrógeno exocíclico al grupo
ciano Esto obliga a introducir sustituyentes voluminosos que dificulten este
ataque, bien en el nitrógeno exocíclico o bien en el carbono
α
(Figura 21). Otra
manera de aumentar la estabilidad es fusionar un anillo de ciclopropano a la
pirrolidina como en el caso de la saxagliptina, que se comentará más adelante.
