Péptidos, lagartos y diseño de fármacos…
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Figura 22 (b).-‐
Formación de un enlace covalente entre las 2-‐cianopirrolidinas y el residuo Ser-‐630
deDPP-‐IV.
La tríada catalítica (Ser630, Asp708y His740) está contenida en una región
conocida como bolsillo S1, que es relativamente pequeña e impide, en general, la
presencia de sustituyentes voluminosos en la prolina. Además, existe una zona
llamada bolsillo S2, próximo a los dos restos de glutámico 205 y 206 y formada por
Val-‐207, Ser-‐209, Phe-‐357 y Arg-‐358, que permite alojar sustituyentes lipófilos
voluminosos como los empleados para estabilizar la estructura frente a la ciclación
(45). En la Figura 23 se indica la interacción de la vildagliptina con dichos bolsillos.
Figura 23.-‐
Interacciones de la vildagliptina con el sitio activo de DPP-‐IV. Representación realizada
con el programa Ligand Explorer a partir de una estructura de difracción de rayos X (pdb 3W2T).
Las principales cianopirrolidinas de uso terapéutico o en ensayo clínico
avanzado se resumen en la Figura 24.
N
N
O
N
H
R
N
O
NH
2
R
N
H
O
O
Tyr-547
H
Glu-205
O
O
Glu-206
O
O
Ser-630
OH
Ser-630
(b)
