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genéticas. Las traslocaciones por lo general producen la fusión de dos genes para
crear un oncogen ( como en el caso de
BCR-‐ABL
en la leucemia mieloide crónica)
pero en un pequeño número de casos, pueden también inactivar un gen supresor
de tumor al producir una truncación del mismo, o al separarle de su promotor. Las
deleciones homocigóticas implican a uno o a unos pocos genes y la diana es
siempre un gen supresor de tumor. Las amplificaciones contienen un oncogen cuyo
producto proteico esta anormalmente activo, simplemente porque el tumor
contiene de 10 a 100 copias del gen por célula comparado con las dos copias
presentes en las células normales.
La mayoría de tumores solidos contienen docenas de traslocaciones. Pero
como sucede con los genes passenger estas no dan lugar, por lo general, a una
ventaja selectiva en el crecimiento celular. Los puntos de rotura de las
traslocaciones no suelen contener genes y muchas de las traslocaciones y
deleciones homocigóticas se encuentran adyacentes a los sitios por donde se
producen las roturas de los cromosomas ( sitios frágiles). Las células del cáncer
parecen poder sobrevivir a estas roturas cromosómicas mas fácilmente que las
células normales, debido a que contienen mutaciones en genes como
TP53,
que
normalmente responderían a lesiones en el DNA activando la muerte celular. Los
estudios realizados, revelan que hay 10 veces menos genes afectados por cambios
cromosómicos que por mutaciones puntuales. Así pues, aunque las alteraciones
cromosómicas son mas frecuentes en las células cancerosas estas no parecen en su
mayoría tener mucho efecto en el proceso de la tumorogénesis.
Impacto de la Genómica del cáncer en su trata iento
El reconocimiento de que ciertos tumores contienen mutaciones
activadoras en genes
driver
que codifican para proteína quinasas ha permitido el
desarrollo de una serie de nuevos fármacos inhibidores de proteína quinasas que
tienen a estas como dianas terapéuticas. Ejemplos de esto son los inhibidores de
quinasas EGFR, los inhibidores de ALK y los inhibidores específicos de BRAF. Antes
de instituir un tratamiento con estos agentes es necesario determinar si el cáncer
del paciente en cuestión contiene las mutaciones sensibles a estos fármacos. Así
por ejemplo, una fracción de pacientes con cáncer de pulmón presentan
mutaciones de EGFR o traslocaciones de ALK, y sólo estos pacientes podrán, al
menos en principio, responder a ellos. Por el contrario, el tratamiento de pacientes
de cáncer de pulmón que no presentan esas alteraciones genéticas con dichos
productos no sería eficaz, sino que se podrían presentar efectos secundarios de
tipo tóxico, mientras que sus tumores continúan progresando.
Una segunda consideración se refiere a los efectos secundarios y
metabolismo de los agentes terapéuticos. En la actualidad la dosis de los fármacos
empleados en el tratamiento del cáncer, esta basada en el tamaño del paciente
(peso o área corporal). Pero el cociente terapéutico de los fármacos anticancerosos
