J. C. Rodríguez Rey
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hepática y muscular, la síntesis hepática de ácidos grasos y triacilgliceroles y la
acumulación de estos últimos en el tejido adiposo. Por el contrario, el descenso de
los niveles de insulina que se produce como consecuencia de una disminución de la
glucosa sanguínea da lugar a síntesis y liberación de glucosa por el hígado y la
liberación de ácidos grasos por parte del tejido adiposo. Todos estos procesos
están afectados en mayor o menor medida en el individuo diabético, pero la
entrada de glucosa al músculo y la síntesis hepática de lípidos parecen tener una
mayor importancia relativa.
La insulina participa a varios niveles en la regulación metabólica. La
regulación de la disponibilidad de sustrato (transportadores), la velocidad de las
reacciones enzimáticas alterando bien la modificación covalente de enzimas, o la
síntesis de enzimas reguladores del metabolismo, son procesos regulados por
insulina y en todos ellos la regulación se establece como consecuencia de la unión
de la hormona a su receptor situado en la membrana externa de la célula. El
receptor de insulina es un tetrámero compuesto por dos tipos de subunidades de
las que uno tiene un dominio citoplasmático con actividad tirosina quinasa. La
activación de esta se produce como consecuencia de la interacción de la insulina
con su receptor, que transmite un cambio conformacional a estos dominios y
ocasiona una autofosforilación de los residuos serina y tirosina de los mismos (20).
En los cambios metabólicos relacionados con la resistencia a insulina están
involucradas al menos seis proteínas citoplasmáticas que sufren una fosforilación
en sus tirosinas, en respuesta a la interacción insulina-‐receptor. De todas ellas
(IRS-‐1-‐4,Cbl y APS(21)), las cuatro proteínas de la familia IRS han recibido
considerable atención desde el descubrimiento de su primer miembro (22). Los
sustratos IRS1 e IRS2 desempeñan funciones esenciales en la retirada de glucosa
por el músculo y el tejido adiposo. Aunque los ratones deficientes en cada uno de
ellos presentan resistencia a insulina periférica, solamente los ratones IRS2-‐/-‐
presentan fenotipo diabético (23, 24). Dado que IRS-‐2 parece desempeñar además
un papel importante en la función de las células β, estos resultados apoyan la idea
de que la combinación de defectos en los tejidos diana y en la producción de
insulina es necesaria para el desarrollo de la enfermedad.
La fosforilación dependiente de insulina de residuos tirosina de las
proteínas IRS genera sitios de anclaje para muchas proteínas que contienen
dominios SH2, entre las que se encuentra una fosfatidil-‐ inositol-‐ 3-‐ quinasa de tipo
1A, un enzima que ha sido implicado en numerosos procesos biológicos (25). Las
fosfatidil-‐ inositol-‐ 3-‐ quinasas de tipo 1A son heterodímeros formados por dos
subunidades, p85 y p110 que constituyen las suunidades reguladoras y catalítica
respectivamente. p85 tiene dos dominios SH2 que son capaces de unirse a la
secuencias que contienen tirosinas fosforiladas en los IRS. La unión provoca así
una estimulación alostérica de la subunidad p110 y la consiguiente síntesis de
