Lípidos y diabetes tipo 2
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LA REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL DE SREBP-‐ 1C COMO DIANA TERAPEÚTICA
De acuerdo con el modelo mostrado en la Figura 3, la diabetes es la
consecuencia del círculo vicioso que forman la sobreproducción de lípidos en el
hígado y la sobreproducción de insulina por el páncreas. Siguiendo este
razonamiento, la reducción de la síntesis hepática de ácidos grasos podría ayudar a
revertir el proceso y aumentar la sensibilidad a insulina. Si además se considera la
importancia en la síntesis de grasos de la regulación transcripcional por SREBP-‐1c,
tanto la disminución de la síntesis o activación de este podría resultar efectiva en
el tratamiento de la diabetes.
Se conocen diversos ejemplos de compuestos que son capaces de inhibir la
expresión de SREBP-‐1c, entre ellos algunos productos naturales presentes en la
uva o en el aceite de pescado (72, 73). Algún fármaco antidiabético, como la
metformina, posee también este efecto, al igual que AICAR, un inhibidor de la
proteína quinasa dependiente de AMP , aunque al poseer ambos este último efecto,
es difícil atribuir el efecto antidiabético exclusivamente a la regulación de SREBP-‐
1c (50). Los receptores nucleares pueden desempeñar un papel importante en la
regulación de los procesos que conducen a la resistencia a insulina y, de hecho,
algunos de sus ligandos se utilizan para el tratamiento de la diabetes. Desde hace
bastante tiempo se conoce el efecto diabetógeno de los glucocorticoides, cuyo
receptor disminuye la secreción de insulina por el páncreas, así como la síntesis de
componentes esenciales de la cascada de señalización (67). Asimismo, los
receptores de oxisteroles (LXR) favorecen la formación de hígado graso no
alcohólico, probablemente vía un aumento de la expresión de SREBP-‐1c (68).
Paradójicamente, algunos agonistas sintéticos de LXR pueden tener efecto
antidiabético, un efecto que se ha atribuido a un aumento de la expresión de Glut4
en los tejidos periféricos(69). Por el contrario, los fibratos y las tiazolidinodionas,
agonistas de PPAR alfa y gamma respectivamente, tienen un efecto beneficioso
sobre la sensibilidad a insulina y son ampliamente utilizados en clínica (70, 71).
Aunque en muchos casos solamente se conoce el efecto de los receptores nucleares
en los modelos murinos, su acción se mantiene en aquellos que ya han sido
trasladados a modelos humanos (Tabla 1).
