Lípidos y diabetes tipo 2
424
intracelulares de lípidos, podría señalar a los triacilglieroles como los principales
responsables. Sin embargo, los ratones que sobreexpresan diacil-‐glicerol acil
transferasa 1, el enzima que convierte diacilgliceroles en triacilgliceroles,
presentan niveles de triacilgliceroles en músculo mucho más elevados sin alterar la
sensibilidad a la insulina (51). Por su parte, en humanos es conocida la existencia
de grandes depósitos de triacilgliceroles en los músculos de atletas entrenados,
que son sujetos caracterizados por poseer una gran sensibilidad a insulina (52).
La utilización de animales modificados genéticamente ha permitido
reconocer el papel de muchos de los enzimas del transporte, síntesis y degradación
de lípidos en la aparición de la resistencia (para una discusión más detallada ver
(53)), lo que ha llevado a identificar a los diacilgliceroles y las ceramidas como
principales lípidos responsables de la resistencia, aunque el papel de éstas últimas
podría depender de la presencia de grasas saturadas (54).
Los mecanismos de inhibición de la señalización por diacilgliceroles
parecen estar mediados por quinasas de la familia PKC. Estudios iniciales
demostraron que el acetato de forbol, un conocido activador de PKC, es capaz de
producir resistencia a insulina (55). La participación de PKC está apoyada por la
existencia de una activación crónica de PKC en modelos murinos de diabetes (56).
Sin embargo, la resistencia a insulina no parece ser la consecuencia de la activación
de un solo tipo de PKC. En el músculo, la infusión de lípidos con heparina, provoca
un aumento de diacilgliceroles intramusculares y un bloqueo de la señalización por
insulina asociada a la activación de PKCθ (57). Esto estaría de acuerdo con el hecho
de que ratones deficientes en PKCθ están protegidos de la resistencia a insulina
muscular inducida por este mismo mecanismo (58). Sin embargo, tras 14 semanas
de alimentación rica en grasas, estos ratones presentan acumulación de lípidos en
hígado, músculo y tejido adiposo, acompañados de la resistencia correspondiente
(59). A la explicación de este fenómeno podría contribuir la existencia de al menos
otros dos miembros de la familia PKC involucrados en las interferencias
producidas por diacilgliceroles en el hígado. La resistencia a insulina hepática está
asociada de forma específica a la activación de PKCε y los ratones deficientes no
desarrollan resistencia a insulina como consecuencia de dieta rica en grasa, a pesar
de desarrollar esteatosis hepática (60). A este efecto podría sumarse la resistencia
hepática mediada por PKCδ. La activación de esta por una infusión de lípidos e
insulina va acompañada de la activación de IKK-‐β, algo que podría conectar la
resistencia a insulina con el fondo proinflamatorio que acompaña a la
hiperlipidemia crónica (61). Asimismo, el estado proinflamatorio que acompaña a
la obesidad podría estar conectado a la resistencia a través de la inducción de PKCζ
por ceramidas, de acuerdo a un mecanismo en que podrían participar los ácidos
grasos saturados como posibles ligandos del receptor TLR4 (62). Por otra parte,
