Lípidos y diabetes tipo 2
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El factor de transcripción FoxO1 es un miembro de la familia de factores de
transcripción Fox (Forkhead box) que interacciona con las secuencias
denominadas elementos de respuesta a insulina (IRE) situadas en los promotores
de numerosos genes. Entre sus dianas se encuentran los genes que codifican la
fosfoenol-‐ piruvato carboxiquinasa, el principal enzima regulador de la
gluconeogénesis (36) y la glucosa 6 fosfatasa (G6P-‐asa). Mediante experimentos de
ganancia y pérdida de función se ha podido demostrar que la presencia de FoxO1
aumenta la síntesis de glucosa en el hígado (38, 39). La insulina bloquea el proceso
induciendo la fosforilación de FoxO1 en el núcleo, lo que no solamente excluye a
FoxO1 de los complejos transcripcionales sino que además dispara los procesos de
su envío al citoplasma (26, 40).
El otro factor de transcripción, SREBP-‐1c, pertenece a una familia de
proteínas que comprende tres miembros con funciones muy relacionadas con el
metabolismo de colesterol y ácidos grasos. El factor de transcripción inactivo es un
dominio de una proteína más grande anclada en la membrana del retículo
endoplásmico. SREBP-‐1c regula positivamente la transcripción de genes que
codifican importantes proteínas de la síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles: la
ya mencionada acetil CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos, así como la
estearil CoA deshidrogenasa (41, 42). La regulación de SREBP-‐1c es compleja,
puesto que involucra tanto la regulación transcripcional como el procesamiento
proteolítico de la proteína anclada a la membrana del retículo, siendo ambos
procesos inducidos por insulina (42).
La comparación de los ratones deficientes en el receptor de insulina
hepático (LIRKO) con pacientes de diabetes o con los modelos murinos de la
enfermedad demostró que, aunque la gluconeogénesis y de la síntesis de lípidos
son regulados por insulina, la regulación de ambos es independiente a partir de un
cierto punto. En los ratones LIRKO, como consecuencia de la ausencia del receptor,
no se produce ni la fosforilación de FoxO1 ni la activación de SREBP-‐1c. Como
resultado la insulina no es capaz ni de inhibir la gluconeogénesis ni de activar la
síntesis de triacilgliceroles. Así, los ratones presentan hiperglucemia e
hiperinsulinemia, pero no triacilgliceroles aumentados (43, 44). Por el contrario en
los pacientes de diabetes, y en los modelos murinos de la misma, la resistencia a
insulina se manifiesta de forma parcial, inactivándose el bloqueo de FoxO1 y de la
gluconeogénesis sin modificar la inducción de la síntesis de lípidos por SREBP-‐1c
(Figura 4b) (45). Por tanto, los diabéticos tipo 2 presentan hiperlipidemia, además
de la hiperglucemia e hiperinsulinemia característica de los ratones LIRKO.
Paradójicamente, este fenómeno de resistencia parcial a la insulina da lugar a un
fenotipo mucho más grave que la resistencia total desarrollada por los ratones
LIRKO (46).
