Regulación de la neurotransmisión glicinérgica…
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En concreto, la producción y presencia de la Prostaglandina E2 (PGE2), que
actúa a través de los receptores EP (EP1-‐4), se ha demostrado como un efector
esencial del dolor inflamatorio mediante la generación de ratones deficientes en la
principal enzima responsable de su síntesis, la Prostaglandina E Sintasa I
microsomal (mPGE1). Los ratones mPGE1 (-‐/-‐) presentan niveles altamente
reducidos de PGE2 junto a una menor inflamación y una respuesta claramente
reducida en tests de dolor (15-‐17). PGE2 favorece por tanto la transmisión del
dolor inflamatorio, y uno de los principales mecanismos responsables es la
inhibición que produce sobre la neurotransmisión glicinérgica inhibidora a nivel
medular. La razón de esta inhibición parece deberse a las modificaciones que la
presencia de PGE2 produce sobre el receptor de glicina (GlyR). En concreto, se ha
descrito una disminución de la actividad de la subunidad GlyRa3 del receptor de
glicina expresada en las capas más superficiales del asta dorsal de la médula
espinal (18). Así, la PGE2 producida por mPGE1 activa a los receptores específicos
EP2, que están acoplados a proteínas G estimuladoras (Gs) y producen un aumento
del AMP cíclico (AMPc) intracelular. Esto desencadena la activación de la proteína
kinasa A (PKA) que fosforila los receptores de glicina en la serina 346 de la
subunidad GlyRa3, produciendo la inhibición del receptor y por tanto
disminuyendo considerablemente la inhibición mediada por glicina (18-‐20).
En este trabajo proponemos un nuevo mecanismo mediante el cual PGE2
regula la neurotransmisión glicinérgica. Así, nuestros resultados demuestran una
activación del transportador presináptico GlyT2 en presencia de PGE2 en
sinaptosomas de tallo cerebral y médula espinal de rata de una manera
dependiente del tiempo. Además, el uso de agonistas y compuestos farmacológicos
selectivos sugiere la implicación de los receptores específicos EP3 en la
transducción de esta señal. Así, el transporte de GlyT2 en presencia de Sulprostona
(agonista de EP3, y en menor medida de EP1) y Beraprost (agonista de EP3) se
activa de una manera similar a la activación producida por PGE2, mientras que
Butaprost (agonista de EP2) o TCS250 (agonista de EP4) no producen variaciones.
Además, nuestros resultados sugieren una activación de GlyT2 mediada por su
desubiquitinación, una modificación implicada en su tráfico intracelular (8), que lo
haría más estable en la membrana evitando su endocitosis y degradación, y
aumentando el número de moléculas activas presentes en la superficie celular, lo
que se traduce en una recaptación acelerada del neurotransmisor, y por tanto una
disminución en la neurotransmisión glicinérgica. De esta manera, PGE2 aparece
como un regulador que actúa de forma coordinada sobre las neuronas
presinápticas y postsinápticas implicadas en la neurotransmisión glicinérgica,
produciendo una inhibición de la acción de la glicina en la médula que facilita y
promueve la transmisión del dolor hacia áreas superiores del SNC.
