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Figura 4. (A) Mecanismo mecanismo de resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos en músculo
esquelético. Un incremento en la concentración de ácidos grasos origina un elevación en acetilCoA/CoA y
NADH/NAD
+
, con la consiguiente inactivación de la piruvato deshidrogenasa (PDH). Esto causa una
elevación en los niveles de citrato, que conduce a la inhibición de la fosfofructoquinasa (PFK). Posteriores
incrementos en la concentración de glucosa-6-fosfato inhibirá la actividad hexoquinasa II y originará una
elevación de glucosa y una disminución de su incorporación por el músculo. (B) Mecanismo alternativo
propuesto para la resistencia a la insulina en músculo esquelético humano inducida por ácidos grasos. Un
incremento en el envío de los ácidos grasos hacia el músculo o una dismiución en el metabolismo de los
ácidos grasos conduce a un incremento de sus metabolitos, tales como diacilglicerol, acil CoA y ceramidas.
Estos metabolitos activan la cascada de las serina/treonina quinasas y la fosforilación de los resíduos
serina y treonina de los sustratos del receptor de la insulina (IRS1 e IRS2), lo cual a su vez reduce la
capacidad de que los IRS activen la PI 3-quinasa . Como consecuencia disminuye el transporte de glucosa
así como otros acontecimientos relacionadoos con la señalización de los IRS (Shulman 2000, modificado).
El grupo de investigación de Margarita Lorenzo lleva varios años trabajando en el
conocimiento de las rutas de señalización de la insulina en el tejido adiposo y en el músculo
esquelético, así como en los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a la
insulina asociada a la obesidad. Una de las principales hipótesis que conectan obesidad con
la resistencia a la insulina y con la diabetes tipo 2 se centra en el papel endocrino del tejido
adiposo. En este sentido, el perfil de secreción pro-inflamatorio característico en la
obesidad favorecería la inhibición de la cascada de señalización de la insulina. En concreto,
se ha propuesto al TNF-a y la IL-6 como el nexo de unión entre adiposidad y desarrollo de
