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mediadores clave de la acción tisular de la insulina, especialmente en lo que a su
crecimiento y metabolismo glucidico se refiere.
La insulina desencadena una cascada de activación de quinasas celulares que median la
acción transcripcional y postranscripcional de la misma en el hígado y en los tejidos
extrahepáticos. La cascada se inicia con la autofosforilación del receptor de la insulina tras
la unión de la insulina, la cual desencadena la fosforilación en tirosina de los IRS. Los IRS
fosforilados unen proteínas con dominios SH2, tales como la subunidad reguladora p85 del
complejo enzimático fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K), un dímero formado por la
subunidad catalítica p110 kDa y una subunidad reguladora de 50–, 55–, o 85 kDa,
respectivamente. El complejo enzimático PI3K juega un papel central en la acción tisular
de la insulina, pues su carencia en tejidos humanos y de modelos animales guarda una
estrecha correlación con la resistencia a la insulina
in vivo
. Los productos de su reacción, el
fosfatidil-inositol bifosfato (PIP2) y el fosfatidil-inositol trifosfofato (PIP3), se asocian a
una serie de serina/treonina quinasas a la membrana celular, entre las que se encuentran las
quinasas dependientes de fosfatidilinositoles tipo I (PDK1), y tipo 2 (PDK2), y al menos
tres isoenzimas de la proteína quinasa B (AKT).
La AKT fosfórila en serinas y /o treoninas una serie de sustratos tales como la proteína
BAD (implicada en muerte celular), la glucógeno sintasa quinasa 3b (GSK3b) (reguladora
del crecimiento celular y de la síntesis de glucógeno) y el factor transcripcional «forkhead»
Foxo1 (implicado en muerte celular y en la regulación del metabolismo glucídico). La
insulina/IGF-I regulan la transcripción celular fundamentalmente a través de dos rutas de
transducción de señales: la ruta ras/p42/p44 MAPK que regula la expresión de los factores
transcripcionales Elk1 y fos implicados en la regulación positiva del ciclo celular, y la ruta
PI3K/AKT que regula los factores transcripcionales Foxo implicados en la regulación
negativa del metabolismo glucídico.
Esta señalización es particularmente relevante en relación con la regulación del
metabolismo glucídico hepático, a través de la activación de la síntesis de glucógeno y de la
inhibición de la gluconeogénesis. En efecto, un mecanismo por el que la insulina inhibe la
glucogenolisis hepática es a través de la activación de la glucógeno sintasa (GS) y por
