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El ratón carente de IRS-2 (IRS-2-/-), desarrolla una severa diabetes a las 8-10 semanas
en los machos y a las 25 semanas en las hembras. El fenotipo diabético guarda una estrecha
relación con una severa hipoplasia de las células beta-pancreáticas. Estos resultados
apuntaban hacia un papel crucial del IRS-2 en el desarrollo de los islotes en el páncreas. Sin
embargo, los machos deficientes en IRS-2 desarrollaban una transitoria hiperinsulinemia
antes de las 10 semanas de vida, lo cual sugería la aparición de una resistencia a la insulina
muy temprana. De hecho, el ratón carente de IRS-2 desarrolla una severa resistencia
hepática a la insulina, la cual no puede ser compensada por las células beta del páncreas.
Nuestro laboratorio ha contribuido a dilucidar el papel del IRS-2 en la señalización de
la insulina en los hepatocitos. Así, el IRS- 2 en respuesta a la acción de la insulina señaliza
a través de dos rutas divergentes: la ruta PI 3 quinasa/AKT y la ruta Grb2/ras/MAPK. En lo
que se refiere a la ruta PI 3 quinasa/AKT, resulta crítica la producción de PIP3. En efecto,
los hepatocitos carentes de IRS-2 pierden la señalización de AKT en respuesta a la insulina,
siendo incapaces de generar PIP3 en respuesta a la insulina. La pérdida de señalización a
través de la ruta PI 3 quinasa/AKT tiene importantes consecuencias metabólicas. Así, la
proteína GSK3b no se fosforila en respuesta a la insulina, lo cual conlleva una pérdida del
control de la síntesis del glucógeno por parte de la insulina. Igualmente, la proteína Foxo1
no se fosforila en respuesta a la insulina, con lo que se pierde la regulación por la insulina
de la expresión de los genes responsables de la gluconeogénesis hepática. Finalmente, la
proteína BAD no se fosforila, con lo que la insulina pierde el control de la expresión del
proteína ligando de FAS.
Por otro lado, se ha investigado las consecuencias de la falta de IRS-2 en células beta
aisladas. Así, la pérdida de señalización de la insulina a través de Foxo1 supone una
pérdida de expresión del factor ductal pancreático (PDX-1), la cual a su vez está asociada a
la expresión de IRS-2. Un dato clave es la haploinsuficiencia de PDX-1. En efecto, el ratón
heterocigoto para dicho gen no es capaz de desarrollar la hiperplasia compensatoria propia
de los ratones heterocigotos para IR/IRS-1 y del ratón LIRKO carente del receptor de
insulina en el hígado.
