142
Gracias a la tecnología de la recombinación genética por la recombinasa, se han podido
obtener ratones carentes del receptor de insulina de manera específica de tejido. Ello, ha
permitido establecer el papel del receptor de la insulina en relación con los tejidos diana de
la insulina más relevantes. En hígado, el ratón carente del receptor de insulina de manera
tejido-específica (LIRKO), induce una severa resistencia a la insulina, la cual evoluciona en
una franca intolerancia a la glucosa, hiperglucemia e hiperinsulinemia, todo ello
relacionado con un incremento de la producción de glucosa por el hígado. Este fenotipo de
diabetes manifiesta fue aparente a los dos meses de vida. Además, los ratones LIRKO
presentaban
in vivo
un menor consumo de glucosa en respuesta a la insulina y en respuesta
al ensayo de
clamping
hiperinsulinémico/euglicémico, cuando se les comparaba con los
ratones control. Igualmente, la producción hepática de glucosa no se inhibía en dicho
ensayo, tal y como ocurría en los ratones controles. Sin embargo, el fenotipo diabético se
revertía progresivamente entre los cuatro y los seis meses de vida, de tal manera que a los
seis meses se había restablecido por completo el metabolismo normoglucémico. Esta
regresión de la intolerancia a la glucosa era debida a un aumento paralelo del consumo de
glucosa hepático, probablemente debido a una disfunción hepática.
En el músculo esquelético, la falta del IR de manera tejido-especifica (el ratón MIRKO)
no produjo efecto alguno sobre la tolerancia a la glucosa. Estos resultados resultaron
sorprendentes, dada la importancia del músculo esquelético en el consumo de glucosa
insulino-dependiente. Ello, fue debido al desarrollo de mecanismos compensatorios en
relación con el consumo de glucosa por parte del tejido adiposo blanco. El aumento en el
consumo de glucosa dio como resultado un aumento de la masa adiposa y,
consiguientemente, en un aumento del peso corporal y la obesidad. La deleción del IR en
el tejido adiposo blanco de manera tejido-especifica, produjo una disminución de la masa
adiposa blanca, sin afectar la tolerancia a la glucosa o a la insulina. Sin embargo, los
ratones FIRKO mostraron resistencia a desarrollar obesidad tanto en respuesta al
envejecimiento, a lesiones hipotalámicas o a la dieta hiperlípidica. La deleción específica
del IR en tejido adiposo marrón (BATIRKO), mostró un 50% de ratones diabéticos y otro
50% sin fenotipo. Los ratones diabéticos presentaban un defecto en la secreción de insulina,
sin mostrar RI. Dicho defecto fue observado tanto
in vivo
en respuesta a la insulina (test de
secreción de la insulina), como en islotes aislados de ratones diabéticos en respuesta a
