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En relación con la gluconeogénesis hepática (producción de glucosa), la acción
inhibidora de la insulina sobre la expresión y actividad de las enzimas gluconeogénicas,
fosfoenolpiruvato quinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6Pase) es
dependiente de la actividad PI3K. Así, en condiciones basales, el factor transcripcional
Foxo1 se localiza en el núcleo celular y se une a secuencias consenso del ADN,
transactivando constitutivamente la expresión de genes tales como PEPCK, tirosina
aminotransferasa (TAT) y G6Pasa.
En presencia de insulina, la proteína AKT se trasloca al núcleo y fosforila el factor
Foxo1, el cual sale del núcleo, se acumula en el citoplasma, donde se degrada por el
proteasoma. La inactivación de Foxo 1 por la insulina también promueve la supervivencia
celular de los hepatocitos a través de la inhibición del gen proapoptótico ligando de Fas
(Fas-L). La manipulación genética de los organismos, en relación con genes candidatos de
resistencia a insulina, ha permitido obtener una serie de modelos murinos válidos para el
estudio de la diabetes tipo-2.
La deleción de los sustratos del receptor de la insulina o de los IRS ha tenido una
especial relevancia. Así, el ratón carente de IRS-1(IRS-1-/-) mostraba un severo retraso en
el desarrollo. Además, dichos ratones mostraban resistencia a la insulina. Sin embargo,
solo presentaban una ligera intolerancia a la glucosa. Por tanto, los ratones no mostraban un
fenotipo diabético. El estudio del páncreas endocrino reveló que el ratón carente de IRS-1
desarrollaba una marcada hiperplasia de sus células β pancreáticas, responsable de los altos
niveles de insulina circulantes (hiperinsulinemia). Dicho aumento en la secreción de
insulina compensaba la resistencia a la misma a lo largo de toda la vida del animal. Esta
acción remanente de la insulina en el ratón IRS-1-/- condujo al descubrimiento de un nuevo
sustrato del receptor de la insulina, el IRS-2, como proteína alternativa de señalización de la
insulina. Este nuevo sustrato jugaba un papel destacado en el hígado, ya que los ratones
carentes de IRS-1 no desarrollaban resistencia hepática a la insulina. De esta forma, el IRS-
1 regulaba la señalización de la insulina fundamentalmente en el músculo esquelético y en
el tejido adiposo blanco, jugando un papel secundario en el hígado. Así, el IRS-2 podía
compensar la carencia de IRS-1 más eficientemente en el hígado y en las células beta del
páncreas, que en el músculo o en el tejido adiposo.
