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Mecanismo de señalización de la leptina.
La señalización intracelular se inicia con la unión de
leptina al receptor Ob-Rb que se asocia con el sistema JAK-STAT (Janus quinasa –Transductor
de la Señal y Activador de la Transcripción)
(Figura 3) Las JAK son una familia de tirosina
quinasas intracelulares que se activan, principalmente, por receptores de tipo citoquina. El Ob-Rb
activa preferencialmente a JAK2 e induce la autofosforilación del complejo leptina-ObRb-JAK2.
Se inicia, así, una cascada de fosforilaciones en la que intervienen diversos sistemas enzimáticos;
entre ellos, JAK2, que como todas las tirosina quinasas, fosforila a las proteínas con dominios
SH2. Estas proteínas pertenecen a tres familias diferentes: a) quinasas reguladas por señales
extracelulares (ERK), b) proteínas STAT3, que una vez fosforiladas se translocan al núcleo,
donde funcionan como reguladoras transcripcionales y c) grupo de proteínas asociado al sistema
Lep-Rb-JAK2 que incluye las IRS (sustrato receptor de insulina),
pertenecientes, a su vez, al
grupo de proteínas acoplantes. Una vez que la leptina se une a su receptor se produce un cambio
conformacional debido a la activación de las JAK; la activación se induce por transfosforilación y
posterior fosforilación del receptor de leptina, tras la cual se asocia con las proteínas STAT. La
fosforilación de STAT motiva su disociación del receptor y translocación al núcleo para regular
la expresión de genes diana.
Funciones de la leptina. El amplio espectro de tejidos que expresan el gen receptor de leptina
sugiere la amplitud de funciones fisiológicas que puede desempeñar esta hormona en mamíferos.
El mRNA del receptor Ob-Rb se ha detectado en el hipotálamo, corteza cerebral y cerebelar,
glándula pineal así como en los depósitos adiposos, subcutáneo, pericárdico, perirrenal y
mesentérico, intestino, hígado, riñón, pulmón, bazo, corteza adrenal y otros.
Una de las funciones más estudiadas de la leptina es la regulación del peso corporal, que actúa
en el hipotálamo.
La leptina motiva la pérdida de peso a través de la supresión del apetito y de la
estimulación de la actividad metabólica. Ratones carentes la hormona (ratón ob/ob) ó sin su
receptor (ratón db/db), desarrollan hiperfagia y obesidad extrema que revierte
con la
administración de la hormona.
Sin embargo el entusiasmo inicial en relación con su potencial
terapéutico declinó rápidamente, al observarse que la mayoría de los pacientes obesos presentaban
niveles muy elevados de leptina. El estudio de los niveles séricos de la hormona, en relación con
la adiposidad, demuestra que la obesidad no es causada por la deficiencia de leptina, sino, por la
hiperleptinemia y ausencia de sensibilidad a la acción de la hormona. Es frecuente encontrar
elevadas concentraciones de leptina en individuos obesos, que no experimentan los efectos
