José Carlos Menéndez, Mercedes Villacampa
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Figura 7.-‐ Secuencia aminoacídica de la exendina 4 (exenatida)
. En rojo, la modificación
respecto a GLP-‐1 que dificulta la hidrólisis por DPP-‐IV. En azul, otras diferencias existentes con
GLP-‐1.
Aunque por el momento no han tenido una repercusión inmediata en el
diseño de fármacos, mencionaremos que existen estudios tanto computacionales
(20) como de difracción de rayos X (21) de la interacción de la exenatida con su
receptor.
3. ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE GLP-‐1
3.1. Taspoglutida
Inspirada en el modelo natural proporcionado por la exendina 4, una de las
estrategias empleadas para incrementar la vida media de GLP-‐1 se basa en la
sustitución del resto de alanina implicado en la hidrólisis por DPP-‐IV por otros
aminoácidos. En este caso, se utilizó ácido 2-‐aminoisobutírico (AIB), el
α
-‐metil
derivado de la alanina, que también reemplazó a la glicina 36 (Figura 8),
lográndose un incremento en la estabilidad metabólica. Además, la taspoglutida se
desarrolló como una formulación de liberación sostenida en la que estaba asociada
a cloruro de zinc de forma que tras la inyección subcutánea se originaba un
depósito a partir del cual se liberaba lentamente el fármaco, lo que permite
administrarlo una vez por semana. Aunque los ensayos clínicos iniciales parecían
indicar una buena efectividad en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y una
aceptable tolerancia, el estudio de fase III mostró que el tratamiento a largo plazo
inducía en algunos pacientes reacciones en el lugar de inyección, problemas de
hipersensibilidad y trastornos gastrointestinales de suficiente gravedad para que
en 2010 se decidiera la suspensión del desarrollo de este compuesto, que no ha
vuelto a reanudarse (22).
