Péptidos, lagartos y diseño de fármacos…
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4. ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE EXENATIDA
4.1. Lixisenatida (ZP-‐10A, AVE-‐0010)
Es un análogo sintético de la exenatida, desarrollado por Sanofi/Zealand,
cuyo extremo C-‐terminal se ha manipulado reemplazando los residuos Pro-‐38 y
Ser-‐39 por Ser-‐38 y Lys-‐39, respectivamente, y además añadiendo un fragmento
final de pentalisina (Figura 16). Este compuesto tiene una acción lo bastante
prolongada para permitir su administración una vez al día, y ha demostrado en
varios ensayos clínicos su eficacia como agente antidiabético, en monoterapia o en
combinación con otros fármacos, así como producir pérdidas de peso
significativas. Desde Febrero de 2013, está autorizada su comercialización por la
Agencia Europea del Medicamento (EMA) como Lyxumia
®
, y la solicitud para su
comercialización en Estados Unidos se encuentra en estudio por la FDA.
Figura 16.-‐
Secuencia aminoacídica de la lixisenatida.
4.2. Conjugados de exenatida con proteínas
Análogamente a lo descrito para GLP-‐1, se han desarrollado varios
conjugados de exenatida con macromoléculas, fundamentalmente proteínas, para
protegerla de la hidrólisis por DPP-‐IV y retrasar su eliminación renal.
4.2.1. Conjugados con albúmina: CJC-‐1134-‐PC
Desarrollado por la empresa Conjuchem, este fármaco contiene una
molécula de exenatida a la que se ha incorporado una lisina en el extremo C-‐
terminal, de modo que su grupo
ε
-‐amino se utiliza para enlazar la hormona
covalentemente a una cadena espaciadora que termina en un anillo de maleimida.
Finalmente, la reacción del doble enlace electrófilo de este anillo con una molécula
de albúmina tiene lugar específicamente por el residuo Cys-‐25, dando lugar a la
especie conjugada que se administra (Figura 17). CJC-‐1134-‐PC se está ensayando
en clínica para el tratamiento de la diabetes, con administración semanal.
