Péptidos, lagartos y diseño de fármacos…
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Figura 8.-‐ Secuencia aminoacídica de la taspoglutida.
En rojo, la modificación respecto a GLP-‐1
que dificulta la hidrólisis por DPP-‐IV. En azul, otra diferencia con GLP-‐1.
3.2. Conjugados de GLP-‐1 con albúmina
La mayor parte de las modificaciones de GLP-‐1 se han orientado a su
asociación con moléculas de proteínas, principalmente albúmina (23). La albúmina
es la proteína más abundante en el plasma sanguíneo, y una de sus funciones es el
transporte de sustancias poco solubles en el plasma, como por ejemplo las
hormonas tiroideas y los ácidos grasos, que se unen a una serie de bolsillos
lipófilos existentes en las moléculas de albúmina. La existencia de estas zonas
capaces de reconocer cadenas hidrocarbonadas de elevada longitud se ha
aprovechado en el diseño de fármacos peptídicos de acción prolongada,
especialmente derivados de insulina para el tratamiento de la diabetes.
Mencionaremos como ejemplo la insulina detemir (Levemir
®
), en la cual se ha
unido una cadena de ácido mirístico (C14) al grupo
ε
-‐amino del resto de Lys-‐29 de
la hormona, y cuya acción prolongada se debe a que dicha cadena lipófila se enlaza
de forma no covalente a alguno de los bolsillos lipófilos de la albúmina destinados
al transporte de ácidos grasos. Por otra parte, la albúmina contiene numerosos
aminoácidos portadores de grupos nucleófilos, como la lisina y la cisteína, lo que
permite su unión covalente a grupos espaciadores adecuados, unidos a su vez al
fármaco peptídico que se desea enlazar (24).
Ambas estrategias se han empleado en el diseño de análogos de GLP-‐1 de
acción prolongada. En este caso concreto, además de retrasar la hidrólisis por
dificultar el acceso de DPP-‐IV, la unión del péptido a moléculas de albúmina retrasa
su eliminación renal, por dificultar la filtración glomerular al incrementarse la
masa molecular.
3.2.1. Liraglutida y semaglutida
La liraglutida (NN2211), comercializada por Novo Nordisk comoVictoza
®
,
es un primer ejemplo de un derivado de GLP-‐1 estabilizado por unión a
seroalbúmina, lo que permite administrarla una vez al día. En este caso, la unión
con la albúmina es de tipo no covalente, y tiene lugar gracias a la incorporación a la
cadena lateral de la lisina 26 de una unidad de ácido palmítico a través de un
